Sindrom Angelman: Kelainan Genetik Langka yang Memengaruhi Perkembangan Anak

1. Pendahuluan
2. Penyebab dan Mekanisme Genetik
3. Manifestasi Klinis
   1. Karakteristik Utama
   2. Gangguan Kesehatan Lainnya
4. Diagnosis
   1. Pemeriksaan Diagnostik
5. Tatalaksana dan Penanganan
   1. Penanganan Komprehensif
   2. Perkembangan Terapi Terkini
6. Perjalanan Penyakit dan Prognosis
   1. Kelangsungan Hidup dan Kualitas Hidup
   2. Perkembangan Sepanjang Hidup
7. Pertimbangan Khusus dalam Perawatan Medis
   1. Manajemen Perioperatif
8. Dukungan untuk Keluarga
9. Kesimpulan
10. Catatan Kaki
11. Referensi Utama

---

Pendahuluan

Sindrom Angelman adalah kelainan genetik langka yang memengaruhi sistem saraf dan perkembangan anak. Pertama kali diidentifikasi oleh Dr. Harry Angelman pada tahun 1965, sindrom ini ditandai dengan keterlambatan perkembangan yang signifikan, gangguan intelektual, gangguan bicara yang berat, serta karakteristik perilaku yang unik seperti sering tertawa dan tampak gembira. Meskipun tergolong langka, pemahaman yang mendalam tentang sindrom ini penting bagi tenaga kesehatan dan keluarga yang merawat anak dengan kondisi ini.

Penyebab dan Mekanisme Genetik

Sindrom Angelman disebabkan oleh gangguan pada gen UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A) yang terletak di kromosom 15 wilayah q11.2-q13. Gen ini mengalami imprinting¹ genetik, artinya hanya salinan gen dari ibu yang aktif di sel-sel otak, sementara salinan dari ayah tidak aktif. Ketika salinan maternal tidak berfungsi atau hilang, anak akan mengalami Sindrom Angelman karena tidak ada gen UBE3A yang berfungsi di neuron otak.

Berdasarkan publikasi ilmiah terbaru, terdapat beberapa mekanisme genetik yang menyebabkan Sindrom Angelman:

1. Delesi maternal (70% kasus): Hilangnya sebagian kromosom 15 dari ibu
2. Mutasi pada gen UBE3A (11% kasus): Perubahan pada urutan DNA gen
3. Uniparental disomi paternal (7% kasus): Anak mewarisi dua salinan kromosom 15 dari ayah
4. Defek pada pusat imprinting (3% kasus): Gangguan mekanisme regulasi ekspresi gen
5. Mekanisme yang belum teridentifikasi (9% kasus)

Penelitian terkini menunjukkan bahwa terapi berbasis RNA, termasuk antisense oligonucleotide² (ASO), sedang dikembangkan untuk mengaktifkan kembali gen UBE3A dari salinan paternal yang selama ini tidak aktif (DOI).

Manifestasi Klinis

Karakteristik Utama

Anak dengan Sindrom Angelman menunjukkan berbagai gejala yang biasanya mulai terlihat pada usia 6-12 bulan. Berdasarkan publikasi ilmiah terbaru di PubMed, manifestasi klinis yang umum meliputi:

1. Gangguan Perkembangan Neurologis:

• Keterlambatan perkembangan yang signifikan
• Gangguan intelektual berat hingga sangat berat
• Keterlambatan atau tidak adanya kemampuan berbicara (sebagian besar anak tidak dapat berbicara sama sekali)
• Gangguan keseimbangan dan koordinasi (ataxia³)
• Mikrosefali (ukuran kepala kecil)

2. Gangguan Perilaku dan Karakteristik Kepribadian:

• Sering tertawa dan tersenyum tanpa sebab yang jelas
• Perilaku yang tampak gembira (happy demeanor)
• Gerakan tangan yang khas seperti mengibaskan (hand flapping)
• Hiperaktif
• Rentang perhatian yang pendek
• Mudah teralih perhatian
• Perilaku stereotipik⁴ berulang

3. Gangguan Neurologis Lainnya:

• Kejang epilepsi (terjadi pada 80-90% kasus)
• Gangguan tidur yang signifikan
• Pola elektroensefalogram (EEG) yang abnormal, terutama gelombang delta (2-4 Hz) yang dominan

Studi terkini menunjukkan bahwa gangguan gerakan pada Sindrom Angelman sangat kompleks. Penelitian yang dipublikasikan tahun 2025 mengidentifikasi bahwa banyak anak dengan Sindrom Angelman mengalami kombinasi mioklonus⁵ dan distonia⁶, yang disebut sebagai distonia mioklonik (DOI).

Gangguan Kesehatan Lainnya

Berdasarkan studi populasi multisenter Eropa yang dipublikasikan tahun 2025, anak dengan Sindrom Angelman mengalami berbagai komplikasi kesehatan yang memerlukan perhatian khusus (DOI):

• Gangguan tidur dan gangguan pernapasan saat tidur
• Skoliosis (kelengkungan tulang belakang)
• Gangguan pencernaan, termasuk konstipasi dan refluks gastroesofageal
• Hipersalivasi (produksi air liur berlebihan)
• Gangguan makan dan kesulitan menelan pada masa bayi
• Strabismus (mata juling)

Diagnosis

Diagnosis Sindrom Angelman memerlukan pendekatan komprehensif yang melibatkan evaluasi klinis dan pemeriksaan genetik molekuler. Diagnosis biasanya dicurigai berdasarkan gambaran klinis khas yang muncul pada tahun pertama atau kedua kehidupan.

Pemeriksaan Diagnostik

1. Analisis Genetik Molekuler:

• Chromosomal microarray analysis (CMA): Mendeteksi delesi kromosom 15q11.2-q13
• DNA methylation analysis: Tes paling sensitif untuk mendeteksi berbagai mekanisme genetik
• Sekuensing gen UBE3A: Untuk mendeteksi mutasi spesifik
• Analisis microsatellite: Untuk mendeteksi uniparental disomi

2. Pemeriksaan Penunjang:

• Elektroensefalogram (EEG): Menunjukkan pola gelombang otak yang karakteristik
• Magnetic Resonance Imaging (MRI) otak: Umumnya normal atau menunjukkan hipomielinisasi ringan
• Evaluasi perkembangan terstandar

Penelitian terkini mengembangkan alat penilaian baru seperti Angelman Syndrome Video Assessment (ASVA) yang memungkinkan evaluasi fungsi anak di lingkungan yang familiar melalui rekaman video (DOI).

Tatalaksana dan Penanganan

Saat ini belum ada terapi yang dapat menyembuhkan Sindrom Angelman. Tatalaksana bersifat suportif dan multidisiplin, ditujukan untuk mengatasi gejala dan meningkatkan kualitas hidup anak.

Penanganan Komprehensif

1. Terapi Antikonvulsan: Epilepsi pada Sindrom Angelman seringkali sulit dikontrol. Obat-obatan yang biasa digunakan meliputi:

• Asam valproat
• Klonazepam
• Levetiracetam
• Topiramat

2. Terapi Rehabilitasi:

• Fisioterapi untuk meningkatkan keseimbangan dan koordinasi
• Terapi okupasi untuk melatih aktivitas sehari-hari
• Terapi wicara dan komunikasi (termasuk penggunaan alat bantu komunikasi alternatif)
• Terapi perilaku untuk mengelola hiperaktivitas dan gangguan tidur

3. Penanganan Gangguan Tidur:

• Higiene tidur yang baik
• Melatonin
• Clonidine dalam kasus tertentu

4. Manajemen Gangguan Gerakan: Studi terbaru menunjukkan bahwa beberapa obat dapat membantu mengelola distonia pada Sindrom Angelman:

• Triheksifenidil
• Benzodiazepin (klonazepam, diazepam, lorazepam)

5. Penanganan Masalah Ortopedi:

• Pemantauan dan penanganan skoliosis
• Terapi fisik untuk mempertahankan rentang gerak sendi

Perkembangan Terapi Terkini

Kemajuan signifikan telah dicapai dalam pengembangan terapi yang menargetkan penyebab mendasar Sindrom Angelman. Penelitian fase 1 yang dipublikasikan di jurnal Nature Medicine tahun 2025 menunjukkan hasil yang menjanjikan dari rugonersen (RO7248824), sebuah antisense oligonucleotide yang dirancang untuk mengaktifkan kembali gen UBE3A paternal yang selama ini tidak aktif (DOI).

Studi TANGELO yang melibatkan 61 anak usia 1-12 tahun menunjukkan bahwa rugonersen memiliki profil keamanan dan tolerabilitas yang dapat diterima. Lebih penting lagi, penelitian ini menunjukkan bahwa rugonersen menyebabkan normalisasi parsial abnormalitas EEG yang khas pada Sindrom Angelman secara bergantung dosis, serta sinyal perbaikan klinis pada domain gejala inti Sindrom Angelman.

Pendekatan terapi berbasis RNA lainnya yang sedang diteliti meliputi:

• Small activating RNA (saRNA)
• Exon-Specific engineering U1 small nuclear RNAs (ExSpeU1s)
• Modulasi natural antisense transcript dengan antagoNAT

Perjalanan Penyakit dan Prognosis

Kelangsungan Hidup dan Kualitas Hidup

Studi populasi multisenter Eropa terbaru menunjukkan bahwa anak dengan Sindrom Angelman memiliki prognosis kelangsungan hidup yang baik. Penelitian yang melibatkan 46 anak dengan Sindrom Angelman yang lahir antara tahun 1995-2014 tidak menemukan kematian pada anak hingga usia 10 tahun (DOI).

Namun, anak dengan Sindrom Angelman memerlukan perawatan kesehatan yang intensif:

• Sekitar 59% memerlukan rawat inap pada tahun pertama kehidupan
• Proporsi ini meningkat menjadi 68% pada usia 5-9 tahun
• Usia rata-rata pembedahan pertama adalah sekitar 2,5 tahun

Perkembangan Sepanjang Hidup

Meskipun tidak ada penyembuhan, banyak individu dengan Sindrom Angelman dapat mencapai kemampuan fungsional tertentu dengan intervensi yang tepat:

• Sebagian besar dapat berjalan, meskipun dengan gaya berjalan yang tidak stabil
• Komunikasi nonverbal dapat dikembangkan dengan alat bantu
• Dapat mempelajari keterampilan perawatan diri dasar dengan latihan yang konsisten
• Sifat sosial dan gembira mereka dapat memfasilitasi interaksi sosial

Pertimbangan Khusus dalam Perawatan Medis

Manajemen Perioperatif

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa anak dengan Sindrom Angelman memerlukan perhatian khusus saat menjalani prosedur bedah, khususnya tonsilektomi. Studi retrospektif di rumah sakit anak kuarterner menunjukkan bahwa 75% anak mengalami komplikasi pascaoperasi, termasuk desaturasi oksigen, penumpukan sekret, dan kesulitan asupan oral (DOI).

Pertimbangan penting meliputi:

• Penilaian nyeri yang menantang karena perilaku tertawa yang tidak biasa dapat menutupi rasa sakit
• Risiko toksisitas opioid yang lebih tinggi
• Kebutuhan akan rawat inap yang lebih lama (median 4 hari)
• Pentingnya masukan dari pengasuh tentang perilaku nyeri anak

Dukungan untuk Keluarga

Merawat anak dengan Sindrom Angelman memerlukan komitmen jangka panjang dan dukungan komprehensif. Keluarga perlu:

1. Edukasi yang memadai tentang kondisi dan penanganannya
2. Dukungan psikososial untuk mengatasi tantangan perawatan jangka panjang
3. Akses ke tim multidisiplin termasuk dokter anak, ahli saraf, ahli genetik, terapis, dan pekerja sosial
4. Koneksi dengan kelompok dukungan dan organisasi untuk Sindrom Angelman
5. Konseling genetik untuk keluarga yang merencanakan kehamilan berikutnya

Kesimpulan

Sindrom Angelman adalah kelainan genetik kompleks yang memengaruhi berbagai aspek perkembangan dan fungsi anak. Meskipun belum ada terapi kuratif, kemajuan signifikan dalam pemahaman molekuler dan pengembangan terapi baru memberikan harapan untuk masa depan. Terapi berbasis RNA seperti rugonersen menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis awal dan dapat mengubah paradigma pengobatan Sindrom Angelman.

Pendekatan tatalaksana yang holistik dan multidisiplin, bersama dengan dukungan yang memadai untuk keluarga, sangat penting untuk mengoptimalkan kualitas hidup individu dengan Sindrom Angelman. Deteksi dini, diagnosis yang akurat, dan intervensi yang tepat waktu dapat memberikan dampak positif signifikan pada perkembangan dan kesejahteraan anak.

---

Catatan Kaki

¹ Imprinting: Proses epigenetik yang menyebabkan ekspresi gen bergantung pada asal orang tua (maternal atau paternal)

² Antisense oligonucleotide (ASO): Molekul pendek asam nukleat sintetis yang dirancang untuk mengikat RNA spesifik dan memodulasi ekspresi gen

³ Ataxia: Gangguan koordinasi gerakan yang memengaruhi keseimbangan dan berjalan

⁴ Stereotipik: Gerakan atau perilaku berulang yang tidak bertujuan

⁵ Mioklonus: Gerakan otot yang tiba-tiba, singkat, dan tidak disengaja

⁶ Distonia: Gangguan gerakan yang ditandai dengan kontraksi otot yang tidak disengaja menyebabkan gerakan berputar atau postur abnormal

---

Referensi Utama

Artikel ini disusun berdasarkan publikasi ilmiah dari PubMed, termasuk:

1. Drongitis D, et al. RNA-based therapies for neurodevelopmental disorders: innovative tools for molecular correction. Front Mol Biosci. 2025. DOI
2. Hipp JF, et al. The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial. Nat Med. 2025. DOI
3. Sheehy KA, et al. Development of the Angelman syndrome video assessment: quantifying meaningful change. J Neurodev Disord. 2025. DOI
4. Carson RP, et al. Myoclonic Dystonia: A Common Phenomenology in the Pleomorphic Movements of Angelman Syndrome. Mov Disord Clin Pract. 2025. DOI
5. Abate MV, et al. Health outcomes of children with Prader-Willi or Angelman syndromes: a European population-based multicentre study. Arch Dis Child. 2025. DOI
6. Chopra M, et al. Outcomes After Tonsillectomy in Children With Angelman Syndrome. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2025. DOI
7. Gambadauro A, et al. Imprinting Disorders and Epigenetic Alterations in Children Conceived by Assisted Reproductive Technologies. Genes (Basel). 2025. DOI

---

Catatan: Artikel ini disusun untuk tujuan edukasi dan tidak menggantikan konsultasi medis profesional. Untuk diagnosis dan penanganan Sindrom Angelman, konsultasi dengan dokter spesialis anak dan ahli genetik sangat diperlukan.