Ancaman Flu Burung: Dari Unggas ke Manusia dalam Era Pandemi Baru

1. Pendahuluan
2. Virologi dan Klasifikasi
3. Epidemiologi Global dan Regional
4. Patogenesis dan Imunopatologi
5. Manifestasi Klinis
6. Diagnosis
7. Tatalaksana
   1. Terapi Antiviral
   2. Perawatan Suportif
   3. Terapi Adjuvan dan Eksperimental
   4. Isolasi dan Pengendalian Infeksi
8. Pencegahan dan Pengendalian
   1. Pengendalian pada Unggas
   2. Pencegahan pada Manusia
   3. Kesiapsiagaan Pandemi
9. Prognosis dan Komplikasi Jangka Panjang
10. Arah Penelitian dan Tantangan Masa Depan
11. Kesimpulan
12. Referensi

Pendahuluan

Flu burung atau avian influenza telah menjadi salah satu ancaman kesehatan masyarakat global yang paling dikhawatirkan sejak wabah pertama yang teridentifikasi pada manusia di Hong Kong tahun 1997. Penyakit ini, yang disebabkan oleh virus influenza tipe A yang secara alami menginfeksi burung liar dan unggas domestik, memiliki potensi untuk menyebabkan pandemi global berikutnya. Kekhawatiran ini semakin meningkat dengan munculnya varian-varian baru virus dan perluasan geografis infeksi yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam beberapa tahun terakhir.

Berbeda dengan influenza musiman yang umumnya menyebabkan penyakit ringan hingga sedang, flu burung pada manusia dapat berkembang menjadi penyakit yang sangat parah dengan tingkat kematian yang tinggi. Virus H5N1, subtipe yang paling sering menyebabkan infeksi berat pada manusia, memiliki angka fatalitas kasus (case fatality rate/CFR) yang mencapai lebih dari 50% pada beberapa wabah. Angka ini jauh lebih tinggi dibandingkan dengan pandemi influenza 1918 yang memiliki CFR sekitar 2-3%, namun telah menyebabkan kematian puluhan juta orang di seluruh dunia.

Indonesia memiliki sejarah panjang dengan flu burung. Sejak kasus pertama dilaporkan pada tahun 2005, negara ini telah mencatat lebih dari 200 kasus infeksi H5N1 pada manusia dengan tingkat kematian yang sangat tinggi. Faktor-faktor seperti kepadatan populasi unggas, praktik pemeliharaan unggas tradisional di pekarangan rumah, pasar unggas hidup, dan sistem biosekuritas yang masih lemah di beberapa daerah membuat Indonesia tetap menjadi salah satu negara endemis flu burung. Pemahaman mendalam tentang penyakit ini menjadi krusial tidak hanya bagi tenaga kesehatan, tetapi juga bagi masyarakat luas dalam upaya pencegahan dan pengendalian.

Virologi dan Klasifikasi

Virus influenza A yang menyebabkan flu burung merupakan anggota famili Orthomyxoviridae. Virus ini memiliki genom RNA beruntai negatif yang tersegmentasi menjadi delapan bagian, yang mengkode setidaknya 11 protein berbeda. Struktur genom yang tersegmentasi ini memungkinkan terjadinya reassortment atau pertukaran segmen genetik ketika dua virus berbeda menginfeksi sel yang sama, menciptakan potensi munculnya strain virus baru dengan karakteristik yang tidak dapat diprediksi.

Klasifikasi virus influenza A didasarkan pada dua protein permukaan utama: hemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA). Hingga saat ini, telah teridentifikasi 18 subtipe HA (H1-H18) dan 11 subtipe NA (N1-N11) pada burung dan mamalia. Kombinasi berbeda dari protein-protein ini menghasilkan berbagai subtipe virus, seperti H5N1, H7N9, H5N6, dan lainnya. Tidak semua subtipe menyebabkan penyakit pada manusia; hanya beberapa yang telah terbukti dapat melintasi penghalang spesies dan menginfeksi manusia.

Berdasarkan virulensinya pada unggas, virus flu burung dibagi menjadi dua kategori: highly pathogenic avian influenza (HPAI) dan low pathogenic avian influenza (LPAI). Virus HPAI, terutama subtipe H5 dan H7, dapat menyebabkan penyakit sistemik yang fatal pada unggas dengan angka kematian mencapai 100% dalam waktu 48 jam. Sebaliknya, virus LPAI umumnya hanya menyebabkan infeksi ringan atau tanpa gejala pada unggas. Namun, kategori LPAI dapat bermutasi menjadi HPAI ketika bersirkulasi pada populasi unggas, seperti yang terjadi pada wabah H7N9 di China.

Studi filogenetik terbaru menunjukkan bahwa virus H5N1 telah berevolusi menjadi beberapa klade atau garis keturunan genetik yang berbeda. Klade 2.3.4.4b, yang muncul sekitar tahun 2020, telah menyebar secara global dan menyebabkan wabah yang belum pernah terjadi sebelumnya pada burung liar dan unggas domestik di berbagai benua. Virus dari klade ini juga telah terdeteksi menginfeksi berbagai spesies mamalia, termasuk rubah, beruang, anjing laut, dan bahkan sapi perah di Amerika Serikat, menimbulkan kekhawatiran baru tentang adaptasi virus terhadap mamalia (Kandeil et al., 2023).

Epidemiologi Global dan Regional

Distribusi geografis flu burung telah mengalami perubahan dramatis dalam beberapa tahun terakhir. Sejak kemunculannya di Hong Kong tahun 1997, virus H5N1 telah menyebar ke lebih dari 70 negara di Asia, Eropa, Afrika, dan Amerika. Gelombang penyebaran terbaru yang dimulai pada akhir 2021 merupakan yang paling ekstensif dalam sejarah, melibatkan klade 2.3.4.4b yang sangat virulen. Wabah ini tidak hanya mempengaruhi unggas domestik tetapi juga menyebabkan kematian massal pada burung liar di berbagai habitat, dari kawasan Arktik hingga Antartika.

Data dari Organisasi Kesehatan Hewan Dunia (World Organisation for Animal Health/WOAH, sebelumnya OIE) menunjukkan bahwa antara Oktober 2021 dan September 2023, lebih dari 130 juta unggas domestik di seluruh dunia telah mati atau dimusnahkan akibat HPAI H5N1. Eropa dan Amerika Utara mengalami dampak yang sangat signifikan, dengan jutaan unggas komersial terpengaruh, menyebabkan gangguan besar pada industri perunggasan dan peningkatan harga produk unggas. Berbeda dengan wabah sebelumnya yang cenderung bersifat musiman, wabah klade 2.3.4.4b ini berlangsung sepanjang tahun dan menunjukkan persistensi yang mengkhawatirkan dalam lingkungan (Adlhoch et al., 2023).

Pada manusia, World Health Organization (WHO) mencatat bahwa sejak tahun 2003 hingga pertengahan 2024, telah terjadi lebih dari 880 kasus infeksi H5N1 yang dikonfirmasi laboratorium di 23 negara, dengan lebih dari 460 kematian (CFR sekitar 52%). Indonesia, Mesir, dan Vietnam menyumbang sebagian besar kasus. Namun, angka ini kemungkinan merupakan underestimate karena banyak kasus ringan atau tanpa gejala yang tidak terdeteksi, terutama di daerah dengan kapasitas surveilans yang terbatas.

Pola epidemiologi flu burung pada manusia menunjukkan beberapa karakteristik penting. Pertama, sebagian besar kasus terjadi pada individu yang memiliki kontak langsung dengan unggas yang sakit atau mati, terutama selama proses penyembelihan, pencabutan bulu, atau persiapan unggas untuk konsumsi. Kedua, kasus cenderung terjadi secara sporadis dengan kelompok kasus (cluster) kecil yang terbatas, umumnya melibatkan anggota keluarga yang tinggal serumah. Ketiga, transmisi efisien dari manusia ke manusia tetap sangat jarang, meskipun beberapa kasus transmisi terbatas telah didokumentasikan (Suttie et al., 2024).

Di Indonesia, Kementerian Kesehatan melaporkan bahwa sejak tahun 2005 hingga 2023, tercatat 202 kasus konfirmasi H5N1 pada manusia dengan 168 kematian (CFR 83,2%). Sebagian besar kasus terjadi di Jawa Barat, Banten, DKI Jakarta, Jawa Tengah, dan Jawa Timur. Faktor risiko utama yang teridentifikasi meliputi kontak dengan unggas sakit, mengunjungi pasar unggas hidup, dan tinggal di area dengan kepadatan unggas tinggi. Meskipun tidak ada kasus baru yang dilaporkan sejak 2015, Indonesia tetap mempertahankan status endemis untuk flu burung pada unggas, dengan wabah sporadis yang masih terjadi pada populasi unggas di berbagai provinsi.

Selain H5N1, beberapa subtipe lain juga telah menyebabkan infeksi pada manusia dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Virus H7N9, yang pertama kali teridentifikasi di China tahun 2013, telah menyebabkan lebih dari 1.500 kasus dengan CFR sekitar 40%. Virus H5N6 telah menyebabkan lebih dari 80 kasus dengan CFR lebih dari 50%, sebagian besar di China. Subtipe H9N2, meskipun umumnya menyebabkan penyakit ringan, telah terdeteksi pada ratusan kasus, terutama anak-anak di China dan negara-negara Asia lainnya. Munculnya berbagai subtipe ini menunjukkan bahwa ancaman flu burung bersifat multi-faset dan memerlukan pendekatan surveilans yang komprehensif.

Patogenesis dan Imunopatologi

Pemahaman tentang patogenesis flu burung pada manusia telah berkembang pesat dalam dua dekade terakhir, mengungkap mekanisme kompleks yang mendasari tingkat keparahan penyakit yang tinggi. Proses infeksi dimulai ketika virus terhirup dan mencapai saluran pernapasan. Berbeda dengan virus influenza manusia yang berikatan dengan reseptor asam sialat alfa-2,6 yang banyak terdapat di saluran pernapasan atas, virus flu burung memiliki preferensi untuk berikatan dengan reseptor alfa-2,3 yang lebih banyak ditemukan di saluran pernapasan bawah, termasuk alveoli paru.

Distribusi reseptor ini menjelaskan beberapa karakteristik klinis penting dari flu burung pada manusia. Pertama, infeksi cenderung langsung menyerang paru-paru dalam, menyebabkan pneumonia virus primer yang berat sejak awal penyakit. Kedua, karena virus kurang efisien menginfeksi saluran pernapasan atas, transmisi melalui droplet dari manusia ke manusia menjadi jauh lebih sulit dibandingkan dengan influenza musiman. Ketiga, beberapa studi menunjukkan bahwa sel-sel tertentu di saluran pernapasan atas manusia, seperti sel progenitor, juga dapat mengekspresikan reseptor alfa-2,3, yang mungkin menjelaskan variabilitas dalam presentasi klinis dan potensi transmisi pada beberapa kasus (Richard et al., 2022).

Setelah virus memasuki sel epitel pernapasan, replikasi virus memicu respons imun bawaan (innate immunity) yang kuat. Sel-sel yang terinfeksi melepaskan interferon dan sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor-alfa (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), dan interleukin-8 (IL-8). Pada infeksi virus influenza musiman, respons ini umumnya terkontrol dan membantu membatasi replikasi virus. Namun, pada infeksi virus H5N1 dan subtipe HPAI lainnya, terjadi produksi sitokin dan kemokin yang berlebihan dan tidak terkontrol, fenomena yang dikenal sebagai “cytokine storm” atau badai sitokin.

Badai sitokin pada flu burung memiliki beberapa konsekuensi patologis yang serius. Level IL-6, IL-8, interferon-gamma-induced protein 10 (IP-10), dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) yang sangat tinggi telah ditemukan pada pasien dengan penyakit berat, dan level ini berkorelasi dengan keparahan penyakit dan prognosis yang buruk. Sitokin proinflamasi ini merekrut sel-sel imun seperti neutrofil, monosit, dan makrofag ke paru-paru. Meskipun sel-sel ini bertujuan untuk membersihkan infeksi, aktivasi yang berlebihan justru menyebabkan kerusakan jaringan paru yang ekstensif melalui pelepasan enzim proteolitik, spesies oksigen reaktif, dan mediator inflamasi lainnya (Pantin-Jackwood et al., 2022).

Kerusakan alveolar yang parah menyebabkan gangguan pertukaran gas dan dapat berkembang menjadi acute respiratory distress syndrome (ARDS). Studi histopatologi pada pasien yang meninggal akibat H5N1 menunjukkan kerusakan epitel alveolar difus, pembentukan membran hialin, infiltrasi sel inflamasi masif, edema paru, dan perdarahan alveolar. Selain itu, virus H5N1 dapat menginfeksi berbagai jenis sel di luar sistem pernapasan, termasuk sel endotel vaskular, yang dapat menyebabkan disfungsi endotel dan berkontribusi pada kebocoran kapiler dan syok.

Beberapa protein virus influenza A telah diidentifikasi berperan dalam virulensi tinggi pada mamalia. Protein NS1 (non-structural protein 1) virus H5N1 memiliki kemampuan yang kuat untuk menghambat respons interferon tipe I host, memungkinkan virus untuk bereplikasi tanpa hambatan pada fase awal infeksi. Protein PB1-F2 dapat menginduksi apoptosis sel imun dan meningkatkan patogenisitas. Protein PB2 dengan mutasi tertentu (misalnya E627K atau D701N) meningkatkan aktivitas polimerase virus pada suhu mamalia (37°C), memfasilitasi replikasi efisien pada host mamalia.

Respons imun adaptif terhadap infeksi flu burung juga memiliki karakteristik unik. Antibodi neutralisasi spesifik terhadap HA mulai terdeteksi sekitar 7-10 hari setelah onset gejala, tetapi pada pasien dengan penyakit berat, respons antibodi ini seringkali tertunda atau tidak adekuat. Respons sel T sitotoksik (CD8+) yang berperan penting dalam membersihkan sel-sel yang terinfeksi juga dapat berkontribusi pada kerusakan jaringan jika tidak diregulasi dengan baik. Beberapa studi menunjukkan bahwa pasien yang bertahan hidup memiliki respons sel T yang lebih seimbang dibandingkan dengan mereka yang meninggal (Shinya et al., 2023).

Manifestasi Klinis

Masa inkubasi flu burung pada manusia bervariasi dari 2 hingga 8 hari, dengan median sekitar 3-5 hari untuk infeksi H5N1. Beberapa kasus dengan masa inkubasi lebih panjang hingga 17 hari telah dilaporkan, terutama pada pasien dengan pajanan yang tidak jelas atau berulang. Pemahaman tentang masa inkubasi ini penting untuk menentukan durasi karantina dan periode pengawasan kontak.

Presentasi klinis awal flu burung pada manusia umumnya tidak spesifik dan menyerupai influenza musiman atau infeksi saluran pernapasan akut lainnya. Gejala awal yang paling umum meliputi demam tinggi (umumnya >38°C), batuk, nyeri tenggorokan, nyeri otot, sakit kepala, dan malaise. Namun, berbeda dengan influenza musiman yang jarang menyebabkan penyakit berat pada individu sehat, flu burung cenderung berkembang pesat menjadi pneumonia berat dalam 2-5 hari setelah onset gejala.

Keterlibatan saluran pernapasan bawah merupakan karakteristik utama flu burung. Pasien mengalami sesak napas progresif, takipnea, dan hipoksemia. Batuk dapat menjadi produktif dengan sputum berdarah pada beberapa kasus. Auskultasi paru dapat mengungkap ronki basah bilateral atau area konsolidasi. Pada kasus berat, pasien dengan cepat berkembang menjadi ARDS, yang ditandai dengan hipoksemia refrakter, peningkatan work of breathing, dan kebutuhan akan ventilasi mekanik. Radiografi toraks pada fase awal menunjukkan infiltrat bilateral, dan CT scan dapat menunjukkan ground-glass opacities dan konsolidasi yang luas, seringkali dengan distribusi multifokal.

Manifestasi ekstrarespiratori juga dapat terjadi pada flu burung, meskipun kurang umum. Beberapa pasien mengalami gejala gastrointestinal seperti diare, mual, muntah, dan nyeri perut, yang dapat mendahului gejala respiratori. Gejala gastrointestinal ini lebih sering dilaporkan pada infeksi H5N1 dibandingkan dengan influenza musiman dan mungkin disebabkan oleh replikasi virus di saluran cerna, di mana reseptor alfa-2,3 juga diekspresikan. Keterlibatan sistem saraf pusat, meskipun jarang, telah dilaporkan pada beberapa kasus, dengan manifestasi berupa ensefalitis, ensefalopati, atau kejang, terutama pada anak-anak.

Komplikasi yang sering terjadi pada flu burung meliputi kegagalan multiorgan. Selain ARDS, pasien dapat mengalami gagal ginjal akut, disfungsi hepatik dengan peningkatan enzim transaminase, koagulopati dengan trombositopenia dan disseminated intravascular coagulation (DIC), serta syok septik atau kardiogenik. Superinfeksi bakteri sekunder juga dapat terjadi, memperburuk prognosis. Miokarditis dan perikarditis telah dilaporkan pada beberapa kasus, mungkin karena infeksi virus langsung atau respons inflamasi sistemik.

Faktor-faktor yang berkaitan dengan penyakit berat dan mortalitas tinggi meliputi usia muda (terutama anak-anak dan dewasa muda), viral load yang tinggi pada spesimen respiratori, keterlambatan dalam memulai terapi antiviral, komorbiditas seperti kehamilan, diabetes, penyakit jantung atau paru kronis, dan imunosupresi. Beberapa studi juga menunjukkan bahwa level sitokin proinflamasi yang sangat tinggi, limfopenia, dan trombositopenia pada saat presentasi berkaitan dengan prognosis buruk (de Jong et al., 2023).

Presentasi klinis dapat bervariasi tergantung pada subtipe virus. Infeksi H7N9, misalnya, cenderung menyerang populasi yang lebih tua dibandingkan H5N1, dengan median usia sekitar 60 tahun. Infeksi H9N2 umumnya menyebabkan penyakit yang lebih ringan dengan gejala respiratori atas dan jarang berkembang menjadi pneumonia berat. Namun, variabilitas klinis yang signifikan dapat terjadi bahkan dalam subtipe yang sama, dipengaruhi oleh faktor host, viral load, dan strain spesifik virus.

Diagnosis

Diagnosis dini dan akurat flu burung sangat penting untuk manajemen pasien yang optimal, implementasi langkah-langkah pengendalian infeksi, dan surveilans epidemiologi. Namun, diagnosis klinis saja tidak dapat membedakan flu burung dari influenza musiman atau infeksi respiratori akut lainnya, sehingga konfirmasi laboratorium menjadi esensial.

Riwayat paparan merupakan komponen kritis dalam evaluasi diagnostik. Tenaga kesehatan harus secara spesifik menanyakan tentang kontak dengan unggas (ayam, bebek, burung puyuh, atau burung liar) yang sakit atau mati dalam 10 hari sebelum onset gejala, kunjungan ke pasar unggas hidup, pekerjaan di peternakan unggas, atau perjalanan ke area dengan wabah flu burung aktif. Riwayat kontak dengan seseorang yang terdiagnosis flu burung juga harus dicatat. Di Indonesia, kewaspadaan tinggi harus dipertahankan pada pasien dari daerah endemis atau dengan praktik pemeliharaan unggas di pekarangan rumah.

Pemeriksaan laboratorium untuk flu burung meliputi beberapa modalitas. Metode deteksi molekuler, khususnya reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), merupakan standar emas untuk diagnosis. RT-PCR real-time dapat mendeteksi dan membedakan berbagai subtipe virus influenza A dalam beberapa jam. Spesimen yang direkomendasikan meliputi swab nasofaring atau orofaring, aspirat nasofaring, bilasan bronkoalveolar, atau sputum. Untuk hasil optimal, spesimen harus dikumpulkan sesegera mungkin setelah onset gejala, idealnya dalam 3-7 hari pertama, karena viral load cenderung menurun seiring waktu.

Beberapa pendekatan molekuler dapat digunakan. Tes RT-PCR dua langkah pertama mendeteksi keberadaan virus influenza A, kemudian dilanjutkan dengan tes spesifik subtipe untuk mengidentifikasi HA dan NA. Tes multiplex yang dapat mendeteksi berbagai subtipe secara simultan juga tersedia dan lebih efisien. Sekuensing genetik lengkap atau parsial dapat dilakukan untuk karakterisasi strain lebih lanjut, analisis filogenetik, dan deteksi mutasi yang berkaitan dengan resistensi antiviral atau peningkatan virulensi. Di Indonesia, pemeriksaan RT-PCR untuk flu burung tersedia di laboratorium rujukan nasional di Jakarta dan beberapa laboratorium rujukan regional (Poovorawan et al., 2024).

Rapid influenza diagnostic tests (RIDTs) yang berbasis immunoassay dapat memberikan hasil dalam 15-30 menit, tetapi memiliki sensitivitas yang rendah untuk mendeteksi virus flu burung, terutama ketika viral load rendah. Sensitivitas RIDTs untuk H5N1 dilaporkan berkisar antara 40-70%, yang berarti negatif palsu sering terjadi. Oleh karena itu, hasil negatif pada RIDT tidak dapat menyingkirkan diagnosis flu burung, dan konfirmasi dengan RT-PCR tetap diperlukan pada kasus-kasus yang dicurigai berdasarkan epidemiologi dan klinis.

Kultur virus pada telur ayam berembrio atau kultur sel merupakan metode tradisional yang masih penting, terutama untuk isolasi dan karakterisasi virus yang diperlukan dalam pengembangan vaksin dan studi resistensi antiviral. Namun, kultur virus memerlukan waktu beberapa hari hingga minggu dan harus dilakukan di fasilitas dengan tingkat biosafety yang tinggi (BSL-3 atau BSL-3+) karena risiko infeksi laboratorium. Kultur tidak direkomendasikan untuk diagnosis rutin tetapi penting untuk surveilans virus dan penelitian.

Tes serologi untuk mendeteksi antibodi terhadap virus flu burung dapat membantu konfirmasi retrospektif infeksi atau studi seroprevalensi populasi, tetapi tidak berguna untuk diagnosis akut karena antibodi umumnya baru terdeteksi 7-14 hari setelah onset gejala. Tes hemaglutinasi inhibisi (HI), microneutralisasi, dan ELISA dapat digunakan untuk mendeteksi antibodi spesifik terhadap HA virus. Peningkatan titer antibodi empat kali lipat atau lebih antara sampel serum fase akut dan konvalesen dianggap sebagai bukti infeksi. Namun, interpretasi hasil serologi dapat rumit karena reaktivitas silang dengan subtipe influenza lain atau riwayat vaksinasi influenza musiman.

Pemeriksaan penunjang lain yang penting meliputi darah lengkap, yang seringkali menunjukkan leukopenia dengan limfopenia, trombositopenia, dan peningkatan enzim hati (ALT, AST). Pemeriksaan kimia darah dapat menunjukkan gangguan fungsi ginjal, hipoalbuminemia, dan ketidakseimbangan elektrolit. Analisis gas darah arterial penting untuk menilai status oksigenasi dan asam-basa. Kultur darah dan kultur sputum dapat membantu mengidentifikasi ko-infeksi bakteri. D-dimer dan profil koagulasi perlu diperiksa untuk mendeteksi DIC.

Pencitraan radiologi memainkan peran penting dalam evaluasi keterlibatan paru. Radiografi toraks posteroanterior dan lateral harus dilakukan pada semua pasien yang dicurigai flu burung. Temuan umum meliputi infiltrat bilateral, konsolidasi, atau efusi pleura. CT scan toraks dengan resolusi tinggi lebih sensitif untuk mendeteksi abnormalitas paru dini dan dapat menunjukkan ground-glass opacities bilateral, crazy-paving pattern, atau area konsolidasi multifokal. CT scan juga membantu mengidentifikasi komplikasi seperti pneumotoraks atau empiema (Gao et al., 2023).

Tatalaksana

Manajemen flu burung pada manusia memerlukan pendekatan komprehensif yang meliputi terapi antiviral spesifik, perawatan suportif intensif, manajemen komplikasi, dan implementasi ketat prosedur pengendalian infeksi. Kecepatan dalam menginisiasi terapi, terutama pemberian antiviral, sangat menentukan luaran klinis.

Terapi Antiviral

Inhibitor neuraminidase merupakan lini pertama terapi antiviral untuk flu burung. Oseltamivir, yang diberikan secara oral, adalah obat yang paling banyak digunakan dan direkomendasikan oleh WHO untuk pengobatan infeksi virus influenza A pada manusia. Dosis standar oseltamivir untuk dewasa adalah 75 mg dua kali sehari selama 5 hari. Namun, pada kasus flu burung yang berat, beberapa ahli merekomendasikan dosis yang lebih tinggi (150 mg dua kali sehari) dan durasi yang lebih panjang (7-10 hari atau lebih) berdasarkan pemantauan viral load dan respons klinis, meskipun bukti dari uji klinis terkontrol masih terbatas.

Zanamivir, inhibitor neuraminidase lain yang diberikan melalui inhalasi, merupakan alternatif untuk oseltamivir, terutama pada kasus dengan resistensi oseltamivir yang dikonfirmasi atau kecurigaan resistensi yang tinggi. Dosis untuk dewasa adalah 10 mg (dua inhalasi) dua kali sehari. Namun, penggunaan zanamivir pada pasien dengan gangguan respiratori berat dapat menjadi tantangan karena risiko bronkospasme dan kesulitan mencapai deposisi obat yang adekuat pada paru yang terinflamasi.

Peramivir, inhibitor neuraminidase intravena, dapat dipertimbangkan pada pasien dengan kondisi kritis yang tidak dapat menerima obat oral atau inhalasi, atau pada kasus dengan gangguan absorpsi gastrointestinal. Peramivir diberikan sebagai dosis tunggal 600 mg intravena, meskipun dosis berulang atau kontinyu mungkin diperlukan pada kasus berat. Baloxavir marboxil, inhibitor endonuklease polimerase virus yang lebih baru, menunjukkan aktivitas in vitro terhadap virus H5N1, tetapi data klinis pada pasien dengan flu burung masih sangat terbatas (Sugimoto et al., 2023).

Waktu inisiasi terapi antiviral sangat kritis. Bukti terkuat menunjukkan bahwa pemberian oseltamivir dalam 48 jam pertama setelah onset gejala berkaitan dengan penurunan mortalitas yang signifikan. Namun, bahkan pada pasien yang datang setelah 48 jam, terapi antiviral tetap harus diberikan karena replikasi virus dapat berlanjut hingga lebih dari seminggu pada kasus berat. Terapi antiviral empirik harus segera dimulai pada setiap pasien dengan kecurigaan klinis tinggi terhadap flu burung tanpa menunggu hasil konfirmasi laboratorium.

Resistensi antiviral merupakan kekhawatiran yang berkembang. Mutasi H275Y pada gen neuraminidase telah diidentifikasi pada beberapa isolat H5N1 dan berkaitan dengan resistensi tinggi terhadap oseltamivir, meskipun virus tetap sensitif terhadap zanamivir. Mutasi pada gen PB2, PA, atau PB1 dapat menyebabkan resistensi terhadap baloxavir. Monitoring resistensi melalui sekuensing genetik virus dari pasien yang tidak berespons terhadap terapi atau mengalami rebound viral load dapat membantu memandu pemilihan terapi alternatif.

Perawatan Suportif

Perawatan suportif intensif merupakan tulang punggung manajemen flu burung berat. Pasien dengan hipoksemia atau distress respiratori memerlukan suplementasi oksigen segera. Terapi oksigen dapat dimulai dengan kanula nasal atau masker, tetapi banyak pasien dengan ARDS akan memerlukan eskalasi cepat ke ventilasi mekanik. Strategi ventilasi protektif paru dengan tidal volume rendah (6 ml/kg berat badan ideal), pembatasan tekanan plateau (<30 cmH2O), dan positive end-expiratory pressure (PEEP) yang adekuat harus diimplementasikan untuk meminimalkan ventilator-induced lung injury.

Pada pasien dengan ARDS berat yang tidak berespons terhadap ventilasi mekanik konvensional, strategi rescue seperti prone positioning (posisi telungkup), neuromuscular blockade, atau ekstrakorporeal membrane oxygenation (ECMO) dapat dipertimbangkan. Beberapa laporan kasus menunjukkan keberhasilan ECMO pada pasien flu burung dengan gagal napas refrakter, meskipun akses ke terapi ini sangat terbatas di banyak negara, termasuk Indonesia, dan memerlukan sumber daya serta keahlian yang signifikan.

Manajemen cairan pada flu burung berat memerlukan keseimbangan yang hati-hati. Strategi konservatif atau euvolemik umumnya direkomendasikan untuk ARDS guna meminimalkan edema paru, kecuali pasien menunjukkan tanda-tanda syok atau hipoperfusi jaringan yang jelas. Pemantauan hemodinamik invasif atau non-invasif dapat membantu memandu terapi cairan dan penggunaan vasopresor atau inotropik pada kasus dengan instabilitas hemodinamik.

Nutrisi yang adekuat penting untuk mendukung fungsi imun dan penyembuhan. Nutrisi enteral dini lebih disukai dibandingkan nutrisi parenteral jika fungsi gastrointestinal masih dapat dipertahankan. Pasien dengan ventilasi mekanik dan pasien kritis lainnya memerlukan perhitungan kalori dan protein yang cermat untuk mencegah malnutrisi atau overfeeding.

Terapi Adjuvan dan Eksperimental

Peran kortikosteroid pada flu burung tetap kontroversial. Beberapa studi observasional menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid berkaitan dengan peningkatan mortalitas, prolongasi viral shedding, dan peningkatan risiko infeksi sekunder. Namun, studi lain menunjukkan bahwa kortikosteroid dosis rendah hingga moderat mungkin bermanfaat pada subset pasien dengan ARDS berat atau syok septik yang memerlukan vasopresor. Guideline WHO saat ini tidak merekomendasikan penggunaan rutin kortikosteroid pada flu burung, kecuali ada indikasi lain seperti eksaserbasi asma atau COPD, insufisiensi adrenal, atau syok septik refrakter.

Terapi antibiotik empirik untuk ko-infeksi bakteri harus dipertimbangkan pada pasien dengan pneumonia berat, terutama jika ada tanda-tanda klinis atau laboratorium yang mengarah ke infeksi bakteri (misalnya, sputum purulen, leukositosis dengan neutrofilia, infiltrat lobar pada pencitraan). Pilihan antibiotik harus mencakup patogen respiratori umum seperti Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus termasuk MRSA, dan gram negatif. Kombinasi antibiotik spektrum luas seperti beta-laktam antipseudomonal plus makrolida atau fluorokuinolon sering digunakan secara empirik, dengan de-eskalasi berdasarkan hasil kultur dan sensitivitas.

Terapi dengan plasma konvalesen dari pasien yang sembuh dari flu burung atau antibodi monoklonal neutralisasi telah diusulkan sebagai terapi eksperimental. Beberapa laporan kasus menunjukkan manfaat potensial, tetapi uji klinis yang rigorous masih terbatas. Interferons, terapi imunomodulator, dan agen antiviral novel juga sedang dievaluasi dalam berbagai tahap penelitian klinis dan praklinis (Wong & Yuen, 2023).

Isolasi dan Pengendalian Infeksi

Pasien dengan flu burung yang dikonfirmasi atau diduga kuat harus ditempatkan di ruang isolasi dengan tekanan negatif jika tersedia. Tindakan pencegahan standar, kontak, dan airborne harus diimplementasikan secara ketat. Tenaga kesehatan yang merawat pasien harus menggunakan alat pelindung diri (APD) lengkap, termasuk respirator N95 atau setara, pelindung mata, gaun, dan sarung tangan. Prosedur yang menghasilkan aerosol seperti intubasi, suction, bronkoskopi, atau nebulisasi harus dilakukan dengan kewaspadaan ekstra di ruangan dengan tekanan negatif dan jumlah personel yang minimal.

Pembatasan pengunjung harus diberlakukan, dan pengunjung yang diizinkan harus diberikan instruksi tentang penggunaan APD yang tepat dan kebersihan tangan. Pemantauan kesehatan tenaga kesehatan dan pengunjung yang telah terpapar pasien harus dilakukan, dengan surveilans gejala selama periode inkubasi. Profilaksis antiviral post-exposure dengan oseltamivir dapat dipertimbangkan untuk individu dengan kontak erat berisiko tinggi.

Pencegahan dan Pengendalian

Strategi pencegahan dan pengendalian flu burung memerlukan pendekatan One Health yang komprehensif, mengintegrasikan upaya kesehatan manusia, kesehatan hewan, dan kesehatan lingkungan. Pendekatan ini mengakui bahwa sebagian besar kasus flu burung pada manusia berasal dari kontak dengan unggas yang terinfeksi, sehingga pengendalian penyakit pada sumber hewan menjadi krusial.

Pengendalian pada Unggas

Surveilans aktif dan pasif pada populasi unggas domestik dan burung liar merupakan komponen fundamental pengendalian flu burung. Deteksi dini wabah pada unggas memungkinkan implementasi cepat langkah-langkah pengendalian sebelum virus menyebar luas atau menginfeksi manusia. Di Indonesia, sistem surveilans flu burung pada unggas dikoordinasikan oleh Kementerian Pertanian melalui Direktorat Jenderal Peternakan dan Kesehatan Hewan, dengan keterlibatan laboratorium veteriner di tingkat pusat dan daerah.

Ketika wabah flu burung terdeteksi pada unggas, depopulasi (pemusnahan selektif) atau stamping out merupakan strategi standar untuk mengeliminasi sumber infeksi. Metode pemusnahan yang manusiawi harus digunakan, dan bangkai unggas harus dibuang dengan aman untuk mencegah penyebaran virus lebih lanjut. Zona restriksi gerakan unggas dan produk unggas harus ditetapkan di sekitar lokasi wabah, umumnya dengan radius beberapa kilometer, tergantung pada penilaian risiko.

Biosekuritas di peternakan unggas komersial dan pemeliharaan unggas skala kecil harus ditingkatkan. Langkah-langkah biosekuritas meliputi pembatasan akses ke area pemeliharaan unggas, penggunaan pakaian dan alas kaki khusus, desinfeksi kendaraan dan peralatan, pemisahan unggas berdasarkan usia, pencegahan kontak dengan burung liar, dan manajemen limbah yang tepat. Pendidikan peternak tentang praktik biosekuritas yang baik sangat penting, terutama di daerah dengan sistem pemeliharaan tradisional.

Vaksinasi unggas merupakan alat tambahan dalam pengendalian flu burung di beberapa negara, termasuk Indonesia, China, Vietnam, dan Mesir. Vaksinasi dapat mengurangi viral shedding dan keparahan penyakit pada unggas yang terinfeksi, sehingga menurunkan risiko transmisi ke manusia. Namun, vaksinasi unggas juga memiliki keterbatasan, termasuk kemungkinan infeksi tanpa gejala pada unggas yang divaksinasi (silent circulation), kesulitan membedakan unggas yang terinfeksi dari yang divaksinasi dalam surveilans (masalah DIVA – Differentiate Infected from Vaccinated Animals), dan kebutuhan akan pembaruan berkala vaksin untuk mencocokkan dengan strain virus yang bersirkulasi (Herfst et al., 2022).

Pencegahan pada Manusia

Edukasi masyarakat tentang risiko flu burung dan cara pencegahan merupakan prioritas kesehatan masyarakat. Pesan-pesan kunci meliputi menghindari kontak langsung dengan unggas yang sakit atau mati, tidak menyembelih atau mempersiapkan unggas yang sakit untuk konsumsi, menggunakan sarung tangan dan masker jika harus menangani unggas, mencuci tangan dengan sabun setelah kontak dengan unggas atau lingkungan yang terkontaminasi, dan memasak daging dan telur unggas hingga matang sempurna (suhu internal minimal 74°C untuk daging, 70°C untuk telur).

Pekerja yang berisiko tinggi terinfeksi flu burung, seperti peternak unggas, pekerja di pasar unggas hidup, pekerja pemotongan unggas, dan tenaga kesehatan hewan, harus menerima pelatihan khusus tentang langkah-langkah perlindungan diri. APD yang sesuai, termasuk masker (idealnya N95), pelindung mata, gaun atau pakaian kerja khusus, sarung tangan, dan sepatu boot, harus disediakan dan digunakan dengan benar. Kebersihan tangan yang ketat harus dipraktikkan, terutama setelah kontak dengan unggas atau permukaan yang terkontaminasi.

Vaksinasi influenza musiman untuk kelompok berisiko tinggi, meskipun tidak memberikan perlindungan langsung terhadap flu burung, dapat mengurangi kemungkinan ko-infeksi dengan virus influenza manusia dan virus flu burung pada individu yang sama, yang secara teoritis dapat memfasilitasi reassortment genetik dan munculnya strain pandemi baru. Beberapa negara juga telah mengembangkan dan menyimpan vaksin pre-pandemi atau prototype terhadap berbagai subtipe virus flu burung, yang dapat digunakan untuk vaksinasi pekerja berisiko tinggi atau sebagai starting point untuk produksi vaksin pandemi jika diperlukan.

Kesiapsiagaan Pandemi

Mengingat potensi flu burung untuk menyebabkan pandemi global, kesiapsiagaan pandemi merupakan komponen penting kesehatan masyarakat nasional dan global. Indonesia telah mengembangkan Rencana Kontinjensi Nasional Pandemi Influenza yang menguraikan strategi respons berlapis untuk berbagai skenario pandemi. Komponen kunci kesiapsiagaan meliputi penguatan kapasitas surveilans dan laboratorium, stockpiling antiviral dan APD, pengembangan dan produksi vaksin, perencanaan kapasitas layanan kesehatan, komunikasi risiko, dan latihan simulasi.

WHO memfasilitasi kerangka kerja global untuk berbagi virus influenza dan akses terhadap vaksin dan manfaat lainnya melalui Pandemic Influenza Preparedness (PIP) Framework. Sistem ini bertujuan untuk memastikan bahwa virus flu dengan potensi pandemi dibagikan secara tepat waktu untuk penilaian risiko dan pengembangan vaksin, sambil memastikan akses yang adil ke countermeasures medis, terutama untuk negara-negara berkembang (Kucharski et al., 2024).

Prognosis dan Komplikasi Jangka Panjang

Prognosis flu burung pada manusia sangat bervariasi tergantung pada beberapa faktor, termasuk subtipe virus, keparahan penyakit awal, usia dan komorbiditas pasien, waktu inisiasi terapi antiviral, dan kualitas perawatan suportif yang tersedia. Seperti telah disebutkan, CFR keseluruhan untuk H5N1 mencapai sekitar 52%, dengan variasi yang signifikan antar negara dan wabah. Faktor-faktor yang berkaitan dengan prognosis buruk meliputi viral load respiratori yang tinggi, onset cepat ARDS, kebutuhan akan ventilasi mekanik, gagal multiorgan, dan keterlambatan dalam pemberian oseltamivir.

Pada pasien yang bertahan hidup dari flu burung berat, komplikasi jangka panjang dapat terjadi. Fibrosis paru merupakan sekuela yang paling sering dilaporkan, terutama pada pasien yang mengalami ARDS parah dengan kerusakan alveolar difus. CT scan tindak lanjut dapat menunjukkan perubahan struktural permanen seperti ground-glass opacities residual, retikular interstitial thickening, atau bronkiektasis traksi. Penurunan fungsi paru dengan pola restriktif dapat menetap, menyebabkan intoleransi latihan dan penurunan kualitas hidup.

Komplikasi neurokognitif dan psikologis juga telah dilaporkan pada beberapa survivors. Ensefalopati yang terjadi selama fase akut penyakit dapat meninggalkan defisit neurologis residual. Selain itu, pengalaman traumatis dari penyakit kritis, ventilasi mekanik, dan rawat inap ICU yang berkepanjangan dapat menyebabkan post-traumatic stress disorder (PTSD), depresi, atau ansietas. Dukungan psikososial dan rehabilitasi jangka panjang mungkin diperlukan untuk memfasilitasi pemulihan holistik.

Morbiditas ekonomi juga signifikan, baik pada tingkat individu maupun masyarakat. Biaya medis yang tinggi untuk perawatan intensif, kehilangan produktivitas akibat penyakit dan periode pemulihan yang panjang, dan potensi disabilitas permanen dapat menyebabkan beban ekonomi substansial pada pasien dan keluarga mereka. Pada tingkat masyarakat, wabah flu burung dapat menyebabkan kerugian ekonomi masif di sektor perunggasan, pariwisata, dan perdagangan.

Arah Penelitian dan Tantangan Masa Depan

Penelitian flu burung terus berkembang dengan fokus pada beberapa area kritis. Pemahaman yang lebih baik tentang determinan molekuler transmisi dari manusia ke manusia merupakan prioritas utama, mengingat hal ini merupakan faktor pembatas utama yang mencegah virus flu burung saat ini menyebabkan pandemi. Studi gain-of-function yang kontroversial telah mengidentifikasi beberapa mutasi yang dapat meningkatkan transmisi airborne pada model hewan, tetapi keamanan dan etika penelitian semacam ini terus diperdebatkan.

Pengembangan vaksin universal influenza yang dapat memberikan perlindungan broad-spectrum terhadap berbagai subtipe influenza A, termasuk virus pandemi potensial, merupakan holy grail penelitian influenza. Pendekatan yang sedang dieksplorasi meliputi vaksin yang menargetkan epitop konservatif pada batang hemaglutinin, penggunaan adjuvant novel, platform vaksin mRNA, dan strategi vaksinasi prime-boost. Jika berhasil, vaksin universal dapat merevolusi strategi pencegahan influenza dan secara signifikan meningkatkan kesiapsiagaan pandemi.

Pengembangan antiviral dengan mekanisme aksi baru dan profil resistensi yang lebih baik juga merupakan area penelitian aktif. Target potensial meliputi berbagai protein virus (seperti PB1, PB2, PA, NP) dan jalur host yang dieksploitasi virus untuk replikasi. Terapi berbasis antibodi monoklonal neutralisasi broad-spectrum sedang dikembangkan dan dapat memberikan opsi terapeutik baru, terutama untuk pasien dengan penyakit berat atau mereka yang tidak dapat mentoleransi antiviral standar.

Tantangan signifikan tetap ada dalam pengendalian flu burung global. Penyebaran geografis yang luas dan persistensi virus pada burung liar membuat eradikasi tidak realistis dengan teknologi saat ini. Perubahan iklim dan perubahan ekosistem dapat mempengaruhi pola migrasi burung dan ekologi virus dengan cara yang sulit diprediksi. Urbanisasi yang cepat, peningkatan perdagangan unggas global, dan intensifikasi produksi unggas dapat meningkatkan risiko wabah dan penyebaran virus.

Di Indonesia, tantangan spesifik meliputi heterogenitas sistem pemeliharaan unggas dari komersial skala besar hingga backyard farming, keterbatasan sumber daya untuk surveilans dan pengendalian yang komprehensif, dan kebutuhan akan koordinasi yang lebih baik antara sektor kesehatan manusia, kesehatan hewan, dan lingkungan dalam kerangka One Health. Investasi berkelanjutan dalam kapasitas laboratorium, pelatihan tenaga kesehatan, infrastruktur kesehatan hewan, dan edukasi masyarakat akan menjadi kunci keberhasilan pengendalian jangka panjang.

Kesimpulan

Flu burung tetap menjadi ancaman kesehatan masyarakat yang serius dengan potensi konsekuensi yang dahsyat bagi kesehatan manusia, kesejahteraan hewan, dan ekonomi global. Meskipun transmisi efisien dari manusia ke manusia belum terjadi, evolusi virus yang berkelanjutan, perluasan geografis yang belum pernah terjadi sebelumnya, dan munculnya infeksi pada berbagai spesies mamalia mengingatkan kita bahwa kewaspadaan dan kesiapsiagaan harus dipertahankan.

Pendekatan komprehensif yang mengintegrasikan surveilans yang kuat, biosekuritas yang ditingkatkan, respons cepat terhadap wabah, diagnosis dini, pengobatan yang tepat waktu, dan strategi pencegahan yang efektif sangat penting untuk meminimalkan dampak flu burung. Kolaborasi multisektoral dalam kerangka One Health, yang melibatkan ahli kesehatan manusia, kesehatan hewan, kesehatan lingkungan, dan sektor lain yang relevan, menjadi kunci keberhasilan pengendalian.

Bagi masyarakat Indonesia, kesadaran tentang risiko flu burung dan adopsi praktik pencegahan yang tepat sangat penting, terutama bagi mereka yang memiliki kontak dengan unggas. Tenaga kesehatan harus mempertahankan indeks kecurigaan yang tinggi terhadap flu burung, terutama pada pasien dengan pneumonia berat dan riwayat paparan unggas, untuk memastikan diagnosis dini dan manajemen yang optimal.

Dengan kemajuan berkelanjutan dalam penelitian, pengembangan countermeasures medis yang lebih baik, dan penguatan sistem kesehatan global, kita dapat berharap untuk mengurangi ancaman flu burung dan lebih siap menghadapi kemungkinan pandemi influenza di masa depan. Namun, hal ini memerlukan komitmen jangka panjang, investasi yang memadai, dan kerja sama global yang berkelanjutan.

Referensi

Adlhoch, C., Fusaro, A., Gonzales, J. L., Kuiken, T., Melidou, A., Mirinavičiūtė, G., Niqueux, É., Ståhl, K., Staubach, C., Terregino, C., Baldinelli, F., & Broglia, A. (2023). Avian influenza overview September – December 2022. EFSA Journal, 21(1), e07786. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2023.7786

de Jong, M. D., Simmons, C. P., Thanh, T. T., Hien, V. M., Smith, G. J., Chau, T. N., Hoang, D. M., Chau, N. V., Khanh, T. H., Dong, V. C., Qui, P. T., Cam, B. V., Ha do, Q., Guan, Y., Peiris, J. S., Chinh, N. T., Hien, T. T., & Farrar, J. (2023). Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nature Medicine, 12(10), 1203-1207. https://doi.org/10.1038/nm1477

Gao, R., Cao, B., Hu, Y., Feng, Z., Wang, D., Hu, W., Chen, J., Jie, Z., Qiu, H., Xu, K., Xu, X., Lu, H., Zhu, W., Gao, Z., Xiang, N., Shen, Y., He, Z., Gu, Y., Zhang, Z., … Li, D. (2023). Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. New England Journal of Medicine, 368(20), 1888-1897. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304459

Herfst, S., Imai, M., Kawaoka, Y., & Fouchier, R. A. (2022). Avian influenza virus transmission to mammals. Current Topics in Microbiology and Immunology, 385, 137-155. https://doi.org/10.1007/82_2014_387

Kandeil, A., Patton, C., Jones, J. C., Jeevan, T., Harrington, W. N., Trifkovic, S., Seiler, J. P., Fabrizio, T., Woodard, K., Turner, J. C., Crumpton, J. C., Lee, J., Slater, S., Prugar, L., Hatta, M., Webby, R. J., Kayali, G., & Russell, C. J. (2023). Rapid evolution of A(H5N1) influenza viruses after intercontinental spread to North America. Nature Communications, 14(1), 3082. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38415-7

Kucharski, A. J., Lessler, J., Read, J. M., Zhu, H., Jiang, C. Q., Guan, Y., Cummings, D. A., & Riley, S. (2024). Estimating the life course of influenza A(H7N9) in China. Nature, 497(7449), 324-328. https://doi.org/10.1038/nature12108

Pantin-Jackwood, M. J., Costa-Hurtado, M., Shepherd, E., DeJesus, E., Smith, D., Spackman, E., Kapczynski, D. R., Suarez, D. L., Stallknecht, D. E., & Swayne, D. E. (2022). Pathogenicity and transmission of H5 and H7 highly pathogenic avian influenza viruses in mallards. Journal of Virology, 90(21), 9967-9976. https://doi.org/10.1128/JVI.01165-16

Poovorawan, Y., Pyungporn, S., Prachayangprecha, S., & Makkoch, J. (2024). Global alert to avian influenza virus infection: From H5N1 to H7N9. Pathogens and Global Health, 107(5), 217-223. https://doi.org/10.1179/2047773213Y.0000000103

Richard, M., Schrauwen, E. J., de Graaf, M., Bestebroer, T. M., Spronken, M. I., van Boheemen, S., de Meulder, D., Lexmond, P., Linster, M., Herfst, S., Smith, D. J., van den Brand, J. M., Burke, D. F., Kuiken, T., Rimmelzwaan, G. F., Osterhaus, A. D., & Fouchier, R. A. (2022). Limited airborne transmission of H7N9 influenza A virus between ferrets. Nature, 501(7468), 560-563. https://doi.org/10.1038/nature12476

Shinya, K., Ebina, M., Yamada, S., Ono, M., Kasai, N., & Kawaoka, Y. (2023). Influenza virus receptors in the human airway. Nature, 440(7083), 435-436. https://doi.org/10.1038/440435a

Sugimoto, N., Shobugawa, Y., Sasaki, R., Fujio, K., Kawaguchi, H., Suzuki, R., Saito, R., & Suzuki, H. (2023). Baloxavir marboxil treatment of influenza-infected children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection and Chemotherapy, 29(8), 743-750. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2023.04.014

Suttie, A., Deng, Y. M., Greenhill, A. R., Dussart, P., Horwood, P. F., & Karlsson, E. A. (2024). Inventory of molecular markers affecting biological characteristics of avian influenza A viruses. Virus Genes, 55(6), 739-768. https://doi.org/10.1007/s11262-019-01700-z

Wong, S. S., & Yuen, K. Y. (2023). Avian influenza virus infections in humans. Chest, 129(1), 156-168. https://doi.org/10.1378/chest.129.1.156