Kanker Kandung Kemih: Tinjauan Komprehensif Diagnosis dan Tatalaksana Berbasis Bukti

Pendahuluan

Kanker kandung kemih merupakan salah satu keganasan traktus urinarius yang paling umum ditemukan, menempati peringkat ke-10 dalam daftar kanker paling sering di seluruh dunia. Sebagai keganasan epitelial yang berasal dari lapisan mukosa kandung kemih, kondisi ini menimbulkan tantangan diagnostik dan terapeutik yang signifikan bagi sistem kesehatan global, termasuk Indonesia. Meskipun sebagian besar kasus terdeteksi pada stadium awal yang masih terbatas pada lapisan superfisial kandung kemih, potensi rekurensi dan progresi menjadi penyakit invasif memerlukan pemantauan jangka panjang yang ketat.

Pemahaman mendalam tentang faktor risiko, patogenesis molekuler, pendekatan diagnostik terkini, dan modalitas terapi berbasis bukti menjadi esensial bagi tenaga kesehatan dalam memberikan pelayanan optimal kepada pasien. Artikel ini menyajikan tinjauan komprehensif mengenai kanker kandung kemih, mengintegrasikan penelitian terbaru dengan konteks praktik klinis di Indonesia, untuk membantu klinisi dalam pengambilan keputusan berbasis bukti dan meningkatkan kesadaran masyarakat tentang pentingnya deteksi dini.

Epidemiologi Global dan Indonesia

Beban Global Kanker Kandung Kemih

Kanker kandung kemih menunjukkan distribusi geografis yang tidak merata dengan insiden tertinggi di negara-negara maju. Data GLOBOCAN 2022 mencatat sekitar 614.000 kasus baru dan 220.000 kematian akibat kanker kandung kemih di seluruh dunia setiap tahunnya (Dobruch & Oszczudłowski, 2021). Insiden tertinggi ditemukan di Eropa Selatan, Amerika Utara, dan Asia Barat, dengan variasi yang mencerminkan perbedaan paparan faktor risiko dan akses terhadap layanan kesehatan.

Karakteristik demografis yang menonjol adalah predominansi pada populasi laki-laki dengan rasio 3-4:1 dibandingkan perempuan. Perbedaan gender ini dikaitkan dengan perbedaan paparan okupasional terhadap karsinogen, prevalensi merokok yang lebih tinggi pada laki-laki, serta kemungkinan adanya faktor protektif hormonal pada perempuan. Usia median diagnosis adalah sekitar 73 tahun, dengan mayoritas kasus terjadi pada kelompok usia di atas 65 tahun (Antoni et al., 2017).

Situasi Epidemiologi di Indonesia

Data epidemiologi kanker kandung kemih di Indonesia masih terbatas dibandingkan negara-negara maju. Berdasarkan Sistem Registrasi Kanker Berbasis Rumah Sakit (Hospital-Based Cancer Registry) yang dikoordinasi Kementerian Kesehatan, kanker kandung kemih termasuk dalam 20 besar keganasan pada laki-laki di beberapa provinsi. Prevalensi yang dilaporkan berkisar 2-4% dari seluruh keganasan urogenital, dengan estimasi insiden sekitar 2-3 per 100.000 populasi laki-laki.

Tantangan epidemiologi di Indonesia meliputi keterbatasan sistem registrasi kanker yang komprehensif, diagnosis pada stadium lanjut akibat keterlambatan deteksi, serta akses terbatas terhadap fasilitas diagnostik canggih seperti sistoskopi fleksibel dan sitologi urin di fasilitas kesehatan primer. Data dari RS Kanker Dharmais Jakarta menunjukkan bahwa sekitar 40-50% kasus kanker kandung kemih yang dirujuk sudah dalam stadium muscle-invasive atau metastatik, mencerminkan kebutuhan urgent akan program skrining dan kesadaran masyarakat yang lebih baik.

Etiologi dan Faktor Risiko

Faktor Risiko Lingkungan dan Okupasional

Paparan karsinogen lingkungan merupakan penyebab utama kanker kandung kemih, dengan merokok berkontribusi terhadap sekitar 50% kasus pada laki-laki dan 30% pada perempuan. Tembakau mengandung lebih dari 60 karsinogen yang dimetabolisme dan diekskresikan melalui urin, menyebabkan kontak langsung dengan urotelium. Risiko meningkat seiring dengan durasi dan intensitas merokok, dengan perokok berat memiliki risiko 3-5 kali lebih tinggi dibandingkan non-perokok (Cumberbatch et al., 2016).

Paparan okupasional terhadap amin aromatik, terutama benzidine, beta-naftilamin, dan 4-aminobifenil, meningkatkan risiko kanker kandung kemih secara signifikan. Industri berisiko tinggi meliputi manufaktur pewarna tekstil, produksi karet, pengecatan, percetakan, dan industri kimia. Periode laten antara paparan dan perkembangan kanker dapat mencapai 20-30 tahun, menekankan pentingnya anamnesis riwayat pekerjaan yang cermat (Burger et al., 2013).

Faktor Risiko Medis dan Terapi

Infeksi parasit Schistosoma haematobium, endemik di Afrika dan beberapa wilayah Timur Tengah, merupakan faktor risiko established untuk karsinoma sel skuamosa kandung kemih. Inflamasi kronik yang diinduksi parasit menyebabkan metaplasia skuamosa dan transformasi malignan. Meskipun tidak endemik di Indonesia, kasus importasi dapat terjadi pada wisatawan atau pekerja migran yang kembali dari daerah endemik.

Radioterapi pelvis untuk keganasan lain seperti kanker serviks, prostat, atau rektum meningkatkan risiko kanker kandung kemih sekunder dengan relative risk 2-4 kali lipat. Paparan radiasi menyebabkan kerusakan DNA dan instabilitas genomik yang dapat memicu transformasi malignan beberapa tahun kemudian. Kemoterapi dengan siklofosfamid, agen alkilasi yang digunakan untuk berbagai keganasan dan penyakit autoimun, juga meningkatkan risiko melalui metabolit aktif akrolein yang bersifat urotoksik (Witjes et al., 2021).

Faktor Genetik dan Familial

Riwayat keluarga positif untuk kanker kandung kemih meningkatkan risiko individu sekitar 2-3 kali lipat, menunjukkan adanya komponen herediter. Polimorfisme genetik pada gen yang terlibat dalam metabolisme karsinogen, seperti N-acetyltransferase 2 (NAT2) dan glutathione S-transferase (GST), mempengaruhi kerentanan individu terhadap paparan tembakau dan karsinogen kimia. Individu dengan fenotipe acetylator lambat memiliki risiko lebih tinggi karena akumulasi metabolit karsinogenik (van Osch et al., 2016).

Sindrom genetik herediter seperti Lynch syndrome dan mutasi pada gen PTEN juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih, meskipun kontribusinya relatif kecil terhadap beban penyakit secara keseluruhan.

Patofisiologi dan Biologi Molekuler

Karsinogenesis Urotelial

Transformasi malignan urotelium merupakan proses multistep yang melibatkan akumulasi mutasi genetik dan perubahan epigenetik. Model karsinogenesis dual pathway menjelaskan dua jalur utama perkembangan kanker kandung kemih: jalur papiler low-grade yang ditandai oleh aktivasi pathway RAS-MAPK dan jalur non-papiler high-grade yang melibatkan inaktivasi tumor suppressor genes seperti TP53 dan RB1 (Robertson et al., 2017).

Pada jalur papiler, mutasi aktivasi pada gen FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) ditemukan pada sekitar 70-80% tumor low-grade. Aktivasi konstitutif reseptor ini menstimulasi proliferasi sel dan menghambat diferensiasi. Tumor pada jalur ini cenderung tetap non-invasif atau invasif minimal, meskipun memiliki kecenderungan tinggi untuk rekurensi. Sebaliknya, jalur non-papiler high-grade ditandai oleh hilangnya fungsi p53 dan retinoblastoma protein, mengakibatkan gangguan checkpoint siklus sel, akumulasi kerusakan DNA, dan progresi cepat menuju fenotip invasif (Knowles & Hurst, 2015).

Invasi dan Metastasis

Progresi dari karsinoma in situ atau tumor non-muscle-invasive menjadi muscle-invasive bladder cancer (MIBC) melibatkan serangkaian perubahan molekuler yang kompleks. Degradasi matriks ekstraseluler oleh matrix metalloproteinases (MMPs), perubahan molekul adhesi seperti E-cadherin, dan transisi epitel-mesenkimal memfasilitasi invasi tumor ke lapisan muskularis dan struktur perivesikal.

Metastasis terjadi terutama melalui jalur limfatik ke kelenjar getah bening pelvis dan retroperitoneal, diikuti oleh diseminasi hematogen ke paru, hati, dan tulang. Analisis molekuler mengidentifikasi subtipe MIBC berdasarkan ekspresi gen yang memiliki implikasi prognostik dan prediktif berbeda. Subtipe luminal umumnya memiliki prognosis lebih baik dan responsif terhadap kemoterapi, sementara subtipe basal menunjukkan karakter agresif dengan respons lebih baik terhadap imunoterapi (Kamoun et al., 2020).

Tumor Microenvironment dan Immune Evasion

Lingkungan mikro tumor kandung kemih mengandung populasi sel imun yang kompleks, termasuk limfosit T, makrofag tumor-associated, dan sel myeloid-derived suppressor yang berkontribusi terhadap progresi tumor. Ekspresi checkpoint molekul inhibitori seperti PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) pada sel tumor dan sel imun memfasilitasi immune evasion dengan menghambat aktivasi limfosit T sitotoksik.

Pemahaman tentang interaksi tumor-imun ini menjadi dasar pengembangan imunoterapi yang telah merevolusi tatalaksana kanker kandung kemih lanjut. Terapi BCG (Bacillus Calmette-Guérin) intravesikal, standar pengobatan untuk high-risk non-muscle-invasive bladder cancer, bekerja melalui stimulasi respons imun lokal yang intens melibatkan aktivasi sel T helper, natural killer cells, dan produksi sitokin inflamatori (Pettenati & Ingersoll, 2018).

Klasifikasi Histopatologi

Karsinoma Urotelial

Karsinoma urotelial atau karsinoma sel transisional merupakan tipe histologis dominan, mencakup sekitar 90% kasus kanker kandung kemih di negara-negara Barat. Tumor ini berasal dari sel urotelial yang melapisi kandung kemih, ureter, dan pelvis renalis. Klasifikasi WHO terkini membedakan karsinoma urotelial berdasarkan derajat diferensiasi (low-grade versus high-grade) dan tingkat invasi (Humphrey et al., 2016).

Karsinoma papiler low-grade menunjukkan arsitektur papiler yang terorganisir dengan atipia sitologis minimal dan aktivitas mitotik rendah. Meskipun memiliki potensi invasif rendah, tumor ini menunjukkan kecenderungan tinggi untuk rekurensi lokal yang memerlukan surveilans ketat. Karsinoma high-grade ditandai oleh atipia sitologis berat, pleomorfisme nukleus signifikan, aktivitas mitotik tinggi, dan seringkali disertai invasi ke lamina propria atau lebih dalam.

Varian karsinoma urotelial meliputi subtipe micropapillary, plasmacytoid, sarcomatoid, dan nested yang umumnya menunjukkan perilaku biologis lebih agresif dan prognosis lebih buruk. Pengenalan varian ini penting karena implikasi terapeutik dan prognostiknya yang berbeda (Moch et al., 2016).

Varian Histologis Non-Urotelial

Karsinoma sel skuamosa murni mencakup sekitar 3-5% kasus di negara non-endemik Schistosomiasis tetapi dapat mencapai 75% di daerah endemik. Tumor ini seringkali berkembang dari metaplasia skuamosa kronik akibat iritasi persisten seperti kateterisasi jangka panjang, infeksi berulang, atau inflamasi parasit. Karsinoma sel skuamosa cenderung lebih invasif saat diagnosis dan memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan karsinoma urotelial.

Adenokarsinoma kandung kemih jarang ditemukan, mencakup 1-2% kasus, dan dapat berasal dari urakus (sisa embriologis) atau metaplasia glandular kandung kemih. Adenokarsinoma non-urachal biasanya berkembang pada kandung kemih dengan inflamasi kronik atau ekstofi. Karsinoma sel kecil kandung kemih merupakan tumor neuroendokrin sangat agresif dengan kecenderungan metastasis dini dan prognosis sangat buruk, memerlukan pendekatan kemoterapi agresif mirip karsinoma sel kecil paru (Eble et al., 2004).

Manifestasi Klinis

Gejala Primer

Hematuria merupakan manifestasi klinis paling umum, terjadi pada sekitar 80-90% pasien kanker kandung kemih. Karakteristik khas adalah hematuria total (terlihat selama seluruh proses berkemih) yang bersifat painless dan dapat bersifat intermiten. Hematuria mikroskopik yang persisten juga memerlukan evaluasi komprehensif, terutama pada individu dengan faktor risiko tinggi. Setiap episode hematuria pada pasien berusia di atas 40 tahun atau dengan riwayat merokok harus dianggap sebagai tanda peringatan kanker kandung kemih sampai terbukti sebaliknya (Babjuk et al., 2022).

Gejala iritatif kandung kemih seperti urgensi, frekuensi, dan disuria dapat terjadi pada sekitar 20-30% pasien, terutama yang memiliki karsinoma in situ atau tumor yang melibatkan trigon. Gejala ini sering disalahartikan sebagai infeksi saluran kemih, menyebabkan keterlambatan diagnosis. Kecurigaan harus meningkat jika gejala iritatif persisten meskipun telah mendapat terapi antibiotik yang adekuat atau disertai hematuria.

Gejala Stadium Lanjut

Nyeri suprapubik atau flank pain dapat menunjukkan invasi ekstravesikal atau obstruksi ureter. Hidronefrosis bilateral akibat obstruksi ureter dapat menyebabkan gagal ginjal akut atau kronik, merupakan presentasi yang tidak jarang pada stadium lanjut. Gejala sistemik seperti penurunan berat badan, anoreksia, dan fatigue menunjukkan penyakit metastatik atau beban tumor besar.

Metastasis dapat bermanifestasi sebagai limfadenopati supraklavikular atau inguinal, hepatomegali, nyeri tulang, atau gejala neurologis jika terdapat metastasis otak. Edema ekstremitas bawah bilateral dapat mengindikasikan kompresi vena atau limfatik pelvis oleh massa tumor atau limfadenopati masif (Alfred Witjes et al., 2021).

Pendekatan Diagnostik

Evaluasi Awal dan Anamnesis

Pendekatan diagnostik dimulai dengan anamnesis komprehensif yang mencakup karakteristik hematuria (onset, durasi, frekuensi, hubungan dengan aktivitas), riwayat paparan faktor risiko (merokok, paparan okupasional, radioterapi pelvis sebelumnya), riwayat penyakit genitourinaria (infeksi berulang, batu saluran kemih, kateterisasi kronik), dan gejala sistemik yang mengindikasikan penyakit lanjut.

Pemeriksaan fisik meliputi palpasi abdomen untuk mendeteksi massa suprapubik atau hepatomegali, pemeriksaan limfadenopati, dan pada laki-laki, pemeriksaan rektal digital untuk menilai ukuran dan konsistensi prostat serta kemungkinan ekstensi ekstravesikal tumor. Pada pasien dengan gejala obstruksi ureter, pemeriksaan harus mencakup evaluasi status hidrasi dan fungsi ginjal.

Urinalisis dan Sitologi Urin

Urinalisis merupakan pemeriksaan skrining awal yang dapat mendeteksi hematuria mikroskopik (≥3 eritrosit per high-power field) pada pasien tanpa hematuria gross. Meskipun tidak spesifik untuk kanker kandung kemih, temuan hematuria persisten tanpa bukti infeksi atau penyebab lain memerlukan investigasi lebih lanjut.

Sitologi urin memiliki spesifisitas tinggi (90-95%) tetapi sensitivitas bervariasi tergantung derajat tumor, berkisar 20-40% untuk low-grade dan 80-90% untuk high-grade tumors. Sitologi paling efektif untuk mendeteksi karsinoma in situ dan high-grade carcinoma tetapi memiliki keterbatasan signifikan dalam mendeteksi tumor low-grade. Interpretasi sitologi memerlukan sitopathologis berpengalaman dan rentan terhadap variabilitas inter-observer (Lotan & Roehrborn, 2003).

Biomarker Urin

Beberapa biomarker urin telah dikembangkan untuk meningkatkan deteksi kanker kandung kemih dan mengurangi kebutuhan sistoskopi pada surveilans. Nuclear matrix protein 22 (NMP22) mendeteksi protein yang dilepaskan dari apoptosis sel tumor dengan sensitivitas sekitar 50-70% dan spesifisitas 60-85%. Bladder Tumor Antigen (BTA) stat dan BTA TRAK mengidentifikasi komplemen faktor H dan related proteins dengan performa serupa.

Uji molekuler lebih baru seperti UroVysion (fluorescence in situ hybridization/FISH yang mendeteksi aneuploidi kromosom) dan Cxbladder (assay ekspresi gen berbasis mRNA) menunjukkan performa superior dengan sensitivitas hingga 80-90% dan spesifisitas 80-85%. Meskipun demikian, guideline saat ini belum merekomendasikan biomarker urin untuk menggantikan sistoskopi dalam diagnosis primer, tetapi dapat bermanfaat sebagai adjunct untuk risk stratification dan surveilans (Babjuk et al., 2022).

Sistoskopi

Sistoskopi tetap menjadi gold standard diagnostik untuk kanker kandung kemih, memungkinkan visualisasi langsung mukosa kandung kemih dan biopsi lesi yang mencurigakan. Sistoskopi fleksibel dapat dilakukan di setting rawat jalan dengan anestesi topikal intrauretral, memberikan kenyamanan lebih baik untuk pasien dibandingkan sistoskopi rigid. Sistoskopi dengan white light standar memiliki sensitivitas 70-80% untuk mendeteksi tumor papiler tetapi dapat melewatkan lesi flat seperti karsinoma in situ.

Photodynamic diagnosis (PDD) atau blue light cystoscopy menggunakan instilasi intravesikal 5-aminolevulinic acid (5-ALA) atau hexaminolevulinate yang secara selektif terakumulasi dalam sel tumor dan mengemisi fluoresen merah di bawah cahaya biru. Teknik ini meningkatkan deteksi karsinoma in situ dan tumor kecil yang terlewat oleh white light cystoscopy, meningkatkan sensitivitas hingga 90-95% dan mengurangi risiko rekurensi pasca-reseksi (Kriegmair et al., 2021).

Pencitraan Radiologis

CT urography merupakan modalitas imaging pilihan untuk evaluasi seluruh traktus urinarius atas pada pasien dengan suspek kanker kandung kemih. Teknik ini mengkombinasikan CT multifase (non-kontras, arterial, dan delayed excretory phase) yang memungkinkan deteksi lesi kandung kemih, evaluasi sistem koleksi renalis dan ureter, serta staging lokoregional. Sensitivitas CT urography untuk mendeteksi massa kandung kemih mencapai 90-95% dengan kemampuan tambahan untuk mengidentifikasi hidronefrosis, limfadenopati, dan metastasis organ.

MRI pelvis dengan kontras gadolinium memberikan detail superior untuk local staging, terutama dalam menilai invasi ke dinding kandung kemih, ekstensi ke organ sekitar, dan keterlibatan limfonodus. Diffusion-weighted imaging (DWI) dapat membantu membedakan tumor dari inflamasi atau fibrosis pasca-terapi. MRI sangat bermanfaat pada pasien dengan kontraindikasi kontras iodin atau untuk evaluasi presisi sebelum terapi definitif (Panebianco et al., 2018).

Untuk staging penyakit metastatik, CT toraks, abdomen, dan pelvis merupakan standar. PET-CT dengan 18F-FDG memiliki peran terbatas dalam diagnosis primer tetapi dapat bermanfaat untuk mendeteksi metastasis okultus pada kandidat sistektomi atau untuk mengevaluasi respons terapi pada penyakit lanjut (Ha et al., 2013).

Transurethral Resection of Bladder Tumor (TURBT)

TURBT merupakan prosedur diagnostik dan terapeutik sekaligus untuk kanker kandung kemih. Reseksi lengkap semua tumor yang terlihat dengan sampel jaringan adekuat termasuk otot detrusor sangat penting untuk staging akurat. Teknik reseksi yang optimal melibatkan reseksi terpisah tumor (eksofitik), base tumor, dan jaringan sekitar untuk evaluasi patologis margin.

Untuk tumor berukuran besar atau multipel, reseksi dapat dilakukan secara fragmenter dengan dokumentasi lokasi anatomis setiap fragmen. En-bloc reseksi menggunakan bipolar energy atau laser menjadi teknik alternatif yang meminimalkan artifak termal dan memberikan spesimen dengan orientasi lebih baik untuk evaluasi patologis, terutama pada tumor kecil (Kramer et al., 2015).

Komplikasi TURBT meliputi perforasi kandung kemih (1-5%), perdarahan signifikan memerlukan transfusi (<5%), obstruksi outlet oleh bekuan darah, dan tumor cell seeding pada jalur reseksi. Re-TURBT dalam 2-6 minggu direkomendasikan untuk high-grade T1 tumors dan kasus dimana otot detrusor tidak ada dalam spesimen awal, karena dapat mengidentifikasi residual disease pada 30-50% kasus dan mengubah staging pada 10-20% pasien (Babjuk et al., 2022).

Staging dan Risk Stratification

Sistem TNM

Sistem staging TNM (Tumor-Node-Metastasis) edisi ke-8 dari American Joint Committee on Cancer (AJCC) merupakan standar internasional untuk kanker kandung kemih. Kategori T menilai kedalaman invasi tumor primer: Tis (carcinoma in situ), Ta (tumor papiler non-invasif), T1 (invasi lamina propria), T2 (invasi otot detrusor dengan subdivisi T2a untuk setengah dalam dan T2b untuk setengah luar), T3 (invasi jaringan perivesikal), dan T4 (invasi organ sekitar seperti prostat, uterus, vagina, dinding pelvis, atau dinding abdomen).

Kategori N menilai keterlibatan limfonodus regional: N0 (tidak ada metastasis limfonodus), N1 (metastasis pada satu limfonodus di pelvis), N2 (metastasis pada multipel limfonodus di pelvis), dan N3 (metastasis pada limfonodus iliaka komunis). Kategori M membedakan M0 (tidak ada metastasis jauh) dan M1 (metastasis jauh terdeteksi) (Amin et al., 2017).

Stratifikasi Risiko untuk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mengembangkan scoring system untuk memprediksi risiko rekurensi dan progresi pada non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) berdasarkan parameter klinikopatologis: jumlah tumor, ukuran tumor terbesar, tingkat rekurensi sebelumnya, kategori T, karsinoma in situ konkuren, dan derajat tumor. Skor total mengklasifikasikan pasien menjadi kelompok risiko rendah, intermediate, dan tinggi (Sylvester et al., 2006).

Pasien risiko rendah (Ta, low-grade, tumor soliter berukuran ❤ cm) memiliki risiko rekurensi 5 tahun sekitar 30% dan risiko progresi <1%. Pasien risiko intermediate mencakup kategori luas dengan karakteristik tidak termasuk risiko rendah atau tinggi, dengan risiko rekurensi 30-50% dan progresi 5-10%. Pasien risiko tinggi (T1 high-grade, high-grade dengan karsinoma in situ, atau tumor multiple dan rekuren high-grade) memiliki risiko rekurensi >50% dan progresi hingga 20-30% dalam 5 tahun (Fernandez-Gomez et al., 2009).

Tatalaksana Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

TURBT dan Re-reseksi

TURBT yang lengkap dan berkualitas merupakan cornerstone tatalaksana NMIBC. Untuk tumor risiko rendah (Ta low-grade, soliter, ❤ cm), TURBT lengkap tunggal dapat bersifat kuratif dengan surveilans sistoskopi berkala. Instilasi intravesikal kemoterapi dosis tunggal segera pasca-TURBT (dalam 24 jam) dengan mitomycin C atau epirubicin mengurangi risiko rekurensi sekitar 10-15% absolut, terutama efektif pada tumor risiko rendah dan intermediate (Sylvester et al., 2004).

Re-TURBT dalam 2-6 minggu pasca-reseksi awal direkomendasikan untuk semua tumor high-grade T1, kasus tanpa otot detrusor dalam spesimen, dan reseksi awal yang tidak lengkap. Re-TURBT mendeteksi residual tumor pada 30-50% kasus dan upstaging pada sekitar 10% pasien, signifikan mengubah manajemen selanjutnya (Divrik et al., 2010).

Terapi Intravesikal BCG

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) intravesikal merupakan terapi standar untuk high-risk NMIBC setelah TURBT lengkap. BCG adalah mycobacterium hidup yang dilemahkan yang menginduksi respons imun lokal intens melibatkan aktivasi makrofag, sel T sitotoksik, dan produksi sitokin seperti IL-2, IFN-γ, dan TNF-α yang berefek antitumor.

Regimen induksi standar terdiri dari 6 instilasi intravesikal mingguan dengan 81 mg (strain Connaught) atau dosis ekuivalen strain lain. Terapi maintenance dengan instilasi berkala (mingguan selama 3 minggu pada bulan 3, 6, 12, 18, 24, dan 36 pasca-induksi) secara signifikan meningkatkan efikasi dibandingkan induksi saja, mengurangi risiko rekurensi dan progresi hingga 30-40% (Lamm et al., 2000).

Efikasi BCG superior dibandingkan kemoterapi intravesikal untuk mencegah progresi, dengan data menunjukkan pengurangan risiko progresi hingga 27% relatif dan peningkatan overall survival pada beberapa subgrup. Namun, BCG memiliki profil efek samping lebih berat, dengan gejala iritatif kandung kemih pada 70-90% pasien, hematuria pada 30-40%, dan reaksi sistemik seperti demam dan malaise pada 20-30%. Komplikasi serius seperti sepsis BCG jarang terjadi (<1%) tetapi berpotensi fatal, memerlukan penghentian segera dan terapi anti-tuberkulosis (Morales et al., 1976).

Kemoterapi Intravesikal

Mitomycin C merupakan agen kemoterapi intravesikal yang paling banyak digunakan sebagai alternatif BCG atau pada pasien dengan kontraindikasi BCG. Regimen khas meliputi instilasi mingguan selama 6-8 minggu diikuti terapi maintenance. Meskipun efektif mengurangi rekurensi, mitomycin C inferior dibandingkan BCG untuk mencegah progresi pada high-risk NMIBC tetapi memiliki profil toksisitas lebih rendah.

Gemcitabine intravesikal menunjukkan hasil menjanjikan sebagai alternatif dengan tolerabilitas baik dan efikasi setara mitomycin C untuk intermediate-risk tumors. Sequential terapi (gemcitabine diikuti mitomycin C dalam sesi yang sama atau terpisah) sedang dievaluasi sebagai strategi untuk meningkatkan efikasi. Device-assisted therapies seperti elektromotive drug administration (EMDA) atau radiofrequency-induced hyperthermia dikombinasi dengan mitomycin C menunjukkan peningkatan penetrasi obat dan respons, meskipun availabilitas terbatas (Di Lorenzo et al., 2010).

Sistektomi Radikal untuk High-Risk NMIBC

Pasien high-risk NMIBC yang tidak respons terhadap BCG (BCG-unresponsive disease, didefinisikan sebagai rekurensi high-grade dalam 12 bulan setelah terapi BCG adekuat) atau dengan tumor T1 high-grade rekuren memiliki risiko tinggi progresi menjadi muscle-invasive disease. Pada kelompok ini, sistektomi radikal dini harus dipertimbangkan sebagai opsi kuratif definitif.

Sistektomi radikal pada tahap NMIBC memberikan cancer-specific survival 10 tahun >85-90%, superior signifikan dibandingkan terapi bladder-preserving pada BCG-unresponsive disease. Namun, morbiditas signifikan dan dampak terhadap kualitas hidup membuat seleksi pasien dan shared decision-making sangat penting (Herr & Sogani, 2001).

Tatalaksana Muscle-Invasive Bladder Cancer

Sistektomi Radikal dan Limfadenektomi

Sistektomi radikal dengan limfadenektomi pelvis bilateral merupakan standar terapi untuk muscle-invasive bladder cancer (MIBC) tanpa metastasis jauh pada pasien fit untuk pembedahan mayor. Pada laki-laki, prosedur meliputi sistoprostatektomi (removal kandung kemih, prostat, dan vesikula seminalis) dengan atau tanpa urethrectomy. Pada perempuan, anterior exenteration (removal kandung kemih, uterus, ovarium, anterior vagina, dan urethra) merupakan pendekatan standar, meskipun teknik bladder-sparing dengan preservasi uterus dapat dipertimbangkan pada kasus selektif.

Extended limfadenektomi pelvis hingga bifurkasi aorta meningkatkan staging akurat dan dapat memberikan manfaat terapeutik. Template limfadenektomi meliputi limfonodus obturator, iliaka eksterna dan interna, presacral, dan common iliac. Removal minimal 16 limfonodus dikaitkan dengan staging lebih akurat dan potensial survival benefit, terutama pada pasien dengan node-positive disease terbatas (Bruins et al., 2014).

Diversi Urin

Setelah sistektomi, rekonstruksi traktus urinarius dapat dilakukan dengan diversi urin inkontinen (ileal atau colon conduit) atau kontinen (continent cutaneous reservoir atau orthotopic neobladder). Ileal conduit tetap menjadi diversi paling umum di banyak pusat karena kesederhanaan teknis, waktu operasi lebih singkat, dan komplikasi jangka panjang lebih rendah, terutama pada pasien usia lanjut atau dengan komorbiditas.

Orthotopic neobladder menggunakan segmen usus (umumnya ileum) diremodeling menjadi reservoir kapasitas besar yang dianastomosis ke urethra, memungkinkan berkemih per urethra dengan preservasi body image lebih baik. Kandidat ideal adalah pasien muda, fungsi ginjal baik, margin urethra negatif, dan motivasi tinggi untuk melakukan self-catheterization intermiten jika diperlukan. Komplikasi potensial meliputi inkontinensia nokturnal (20-30%), retensi urin memerlukan clean intermittent catheterization (15-20%), dan metabolic acidosis akibat reabsorpsi urin oleh mukosa usus (Hautmann et al., 2013).

Kemoterapi Neoadjuvant dan Adjuvant

Kemoterapi neoadjuvant berbasis cisplatin sebelum sistektomi radikal merupakan standar terapi untuk cT2-T4aN0M0 disease. Meta-analisis menunjukkan survival benefit absolut 5-8% pada 5 tahun dengan kemoterapi neoadjuvant, dengan complete pathologic response (pT0) pada sekitar 30-40% pasien yang dikaitkan dengan prognosis sangat baik. Regimen standar meliputi dose-dense MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) atau gemcitabine-cisplatin (GC) selama 3-4 siklus (Grossman et al., 2003).

Kemoterapi adjuvant pasca-sistektomi dipertimbangkan pada pasien dengan pT3-T4 atau node-positive disease yang tidak menerima neoadjuvant chemotherapy, meskipun evidens kurang robust dibandingkan setting neoadjuvant. Regimen serupa digunakan untuk 4-6 siklus, dengan tantangan utama adalah recovery pasca-operasi yang lambat dan tolerabilitas kemoterapi yang berkurang (Leow et al., 2014).

Terapi Trimodal (Bladder Preservation)

Pendekatan trimodal mengkombinasikan TURBT maksimal, concurrent chemoradiotherapy, dan sistoskopi surveilans intensif sebagai alternatif bladder-preserving untuk pasien yang menolak sistektomi atau memiliki kontraindikasi pembedahan. Kandidat optimal adalah pasien dengan tumor T2 soliter berukuran <5 cm, tidak ada karsinoma in situ ekstensif atau hidronefrosis, dan fungsi kandung kemih baik.

Radioterapi dosis tinggi (64-66 Gy dalam fraksi konvensional) dikombinasikan dengan kemoterapi concurrent berbasis cisplatin atau 5-fluorouracil/mitomycin C. Respons lengkap klinis dicapai pada sekitar 70-80% pasien dengan bladder-intact survival 5 tahun sekitar 50-60%. Pasien dengan residual tumor atau rekurensi invasif memerlukan salvage cystectomy (Mak et al., 2014).

Kekurangan utama terapi trimodal adalah kebutuhan surveillance intensif jangka panjang, risiko rekurensi lokal, dan potensial delay sistektomi definitif yang dapat mempengaruhi outcome pada non-responders. Seleksi pasien yang tepat dan compliance terhadap follow-up krusial untuk kesuksesan pendekatan ini (James et al., 2012).

Tatalaksana Penyakit Lanjut dan Metastatik

Kemoterapi Sistemik

Kemoterapi berbasis cisplatin tetap menjadi backbone terapi lini pertama untuk metastatic urothelial carcinoma pada pasien cisplatin-eligible. Gemcitabine-cisplatin (GC) dan dose-dense MVAC menunjukkan efikasi setara dengan median overall survival 13-15 bulan dan overall response rate 40-50%. GC memiliki profil toksisitas lebih baik dengan myelosupresi dan toksisitas gastrointestinal lebih rendah, menjadikannya regimen yang lebih disukai di banyak pusat (von der Maase et al., 2000).

Untuk pasien cisplatin-ineligible (defined by creatinine clearance <60 mL/min, ECOG performance status 2, hearing loss, neuropati perifer, atau gagal jantung klas III-IV), regimen carboplatin-based seperti carboplatin-gemcitabine merupakan alternatif, meskipun dengan respons rate dan survival lebih rendah. Pada pasien unfit untuk platinum-based chemotherapy, single-agent gemcitabine atau vinflunine dapat dipertimbangkan sebagai paliatif (De Santis et al., 2012).

Imunoterapi

Inhibitor checkpoint imun telah merevolusi tatalaksana advanced urothelial carcinoma. PD-1/PD-L1 inhibitors seperti pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab, dan avelumab menunjukkan aktivitas pada platinum-refractory disease dengan durable responses pada subset pasien. Pembrolizumab dan atezolizumab disetujui sebagai maintenance therapy pasca-kemoterapi lini pertama atau sebagai monotherapy lini pertama pada cisplatin-ineligible patients dengan high PD-L1 expression (Powles et al., 2018).

Kombinasi imunoterapi plus kemoterapi menunjukkan hasil superior dibandingkan kemoterapi saja pada setting lini pertama. Studi EV-302 mendemonstrasikan bahwa enfortumab vedotin (antibody-drug conjugate terhadap nectin-4) dikombinasi dengan pembrolizumab memberikan median overall survival 31.5 bulan versus 16.1 bulan dengan kemoterapi standar, menandai advancement signifikan dalam tatalaksana lini pertama (Powles et al., 2023).

Biomarker prediktif seperti PD-L1 expression, tumor mutational burden, dan immune cell infiltration membantu seleksi pasien yang paling mungkin benefit dari imunoterapi, meskipun tidak ada single biomarker yang perfectly predictive. Adverse events immune-related seperti pneumonitis, kolitis, hepatitis, dan endokrinopati memerlukan monitoring ketat dan manajemen multidisiplin (Rosenberg et al., 2016).

Terapi Targeted dan Antibody-Drug Conjugates

Erdafitinib, inhibitor FGFR tyrosine kinase, menunjukkan aktivitas pada pasien dengan alterasi FGFR3 atau FGFR2 (mutasi atau fusi) yang progres pasca-kemoterapi berbasis platinum. Overall response rate sekitar 40% dengan median duration of response 5-6 bulan pada populasi pre-selected dengan FGFR aberrations (Loriot et al., 2019).

Enfortumab vedotin merupakan antibody-drug conjugate yang menargetkan nectin-4, protein adhesi sel yang overexpressed pada mayoritas urothelial carcinoma. Studi EV-301 mendemonstrasikan superior survival dibandingkan kemoterapi standar pada platinum-refractory disease (median OS 12.9 vs 9.0 bulan), menjadikannya opsi penting pada setting lini kedua atau ketiga. Efek samping karakteristik meliputi peripheral neuropathy, skin reactions, dan hyperglycemia (Powles et al., 2021).

Sacituzumab govitecan, antibody-drug conjugate terhadap TROP-2, juga menunjukkan aktivitas promising pada platinum-refractory urothelial carcinoma dengan overall response rate sekitar 28% dan median overall survival 10.9 bulan pada populasi heavily pre-treated (Tagawa et al., 2021).

Surveilans dan Follow-Up

Strategi Surveilans untuk NMIBC

Pasien dengan NMIBC memerlukan surveilans jangka panjang karena risiko tinggi rekurensi (30-80% tergantung kategori risiko) dan potensi progresi menjadi muscle-invasive disease. Sistoskopi tetap menjadi modalitas utama untuk mendeteksi rekurensi, dengan frekuensi tergantung kategori risiko.

Untuk low-risk NMIBC, guideline European Association of Urology (EAU) merekomendasikan sistoskopi pada 3 bulan pasca-TURBT, kemudian annually selama 5 tahun jika tidak ada rekurensi. Imaging traktus urinarius atas tidak rutin diperlukan kecuali ada hematuria baru atau gejala sugestif keterlibatan upper tract. Sitologi urin memiliki nilai terbatas pada tumor low-grade dan umumnya tidak direkomendasikan (Babjuk et al., 2022).

Intermediate-risk NMIBC memerlukan surveilans lebih intensif dengan sistoskopi setiap 3-4 bulan selama 2 tahun pertama, kemudian setiap 6 bulan hingga tahun ke-5, dan annually setelahnya hingga 10 tahun. Sitologi urin pada setiap kunjungan dan imaging traktus urinarius atas annually dapat dipertimbangkan berdasarkan karakteristik tumor dan preferensi institusi.

High-risk NMIBC memerlukan surveilans paling ketat dengan sistoskopi dan sitologi urin setiap 3 bulan selama 2 tahun, setiap 4 bulan pada tahun ketiga, setiap 6 bulan hingga tahun kelima, dan annually setelahnya secara indefinite. Imaging traktus urinarius atas dengan CT urography atau retrograde pyelography direkomendasikan annually mengingat risiko 2-5% untuk tumor upper tract metachronous (Chang et al., 2015).

Surveilans Pasca-Sistektomi Radikal

Pasien pasca-sistektomi radikal untuk MIBC memerlukan monitoring untuk deteksi rekurensi lokal, metastasis jauh, dan komplikasi diversi urin. Follow-up tipikal meliputi evaluasi klinis, laboratorium (fungsi ginjal, elektrolit, complete blood count), dan imaging.

Pada 2 tahun pertama, CT toraks-abdomen-pelvis direkomendasikan setiap 3-6 bulan, kemudian setiap 6-12 bulan hingga tahun kelima, dan annually setelahnya. Mayoritas rekurensi terjadi dalam 2-3 tahun pertama pasca-sistektomi, dengan lokasi paling umum adalah paru, retroperitoneum, dan liver. Deteksi dini rekurensi terbatas dapat memungkinkan intervensi kuratif seperti metastasectomy atau radioterapi stereotactic (Giannarini et al., 2010).

Evaluasi diversi urin meliputi imaging periodic untuk mendeteksi hidronefrosis, striktur ureterointestinal, atau batu dalam reservoir, serta monitoring laboratorium untuk komplikasi metabolik seperti asidosis metabolik hiperkloremik pada pasien dengan intestinal reservoir. Endoskopi surveilans pada sisa urethra dipertimbangkan pada pasien yang tidak menjalani urethrectomy concurrent (Skinner et al., 2007).

Prognosis dan Faktor Prognostik

Prognosis NMIBC

Prognosis NMIBC sangat heterogen tergantung kategori risiko. Low-risk NMIBC (Ta low-grade, soliter, ❤ cm) memiliki prognosis excellent dengan cancer-specific survival 10 tahun >95% dan risiko progresi <1%. Mayoritas rekurensi tetap superfisial dan dapat dimanage dengan TURBT repetisi.

Intermediate-risk NMIBC menunjukkan risiko rekurensi 30-50% dan progresi 5-10% dalam 5 tahun. Faktor prognostik buruk meliputi multifokal tumor, ukuran >3 cm, tingkat rekurensi tinggi, dan adanya karsinoma in situ konkuren.

High-risk NMIBC, terutama T1 high-grade dan karsinoma in situ, memiliki risiko progresi signifikan mencapai 20-30% meskipun dengan terapi BCG optimal. Pasien dengan BCG-unresponsive disease memiliki prognosis particularly buruk dengan progression-free survival 2 tahun hanya sekitar 20-30% tanpa sistektomi radikal (Sylvester et al., 2016).

Prognosis MIBC

Prognosis MIBC tergantung stadium patologis pasca-sistektomi dan respons terhadap kemoterapi neoadjuvant. Pasien dengan complete pathologic response (pT0N0) pasca-neoadjuvant chemotherapy memiliki 5-year recurrence-free survival 80-85% dan overall survival >75%. Organ-confined disease tanpa keterlibatan limfonodus (pT2N0) memiliki 5-year overall survival sekitar 70-80%.

Locally advanced disease (pT3-T4) atau node-positive disease dikaitkan dengan prognosis signifikan lebih buruk, dengan 5-year overall survival 30-50% untuk pT3N0, 20-35% untuk pT4N0, dan 15-30% untuk node-positive disease. Jumlah limfonodus positif merupakan faktor prognostik penting, dengan survival menurun progresif seiring peningkatan jumlah nodes involved (Stein et al., 2001).

Prognosis Penyakit Metastatik

Median overall survival untuk metastatic urothelial carcinoma yang tidak diobati adalah 3-6 bulan. Dengan kemoterapi berbasis platinum, median survival meningkat menjadi 13-15 bulan dengan 5-year survival <10%. Era imunoterapi dan antibody-drug conjugates telah mengubah landscape dengan subset pasien mencapai durable responses dan long-term survival.

Faktor prognostik buruk pada metastatic disease meliputi visceral metastases (terutama liver), performance status buruk (ECOG ≥2), anemia, leukositosis, dan elevated alkaline phosphatase. Model prognostik seperti Bellmunt score mengintegrasikan faktor-faktor ini untuk risk stratification (Bellmunt et al., 2010).

Emerging biomarker termasuk PD-L1 expression, tumor mutational burden, FGFR alterations, dan circulating tumor DNA menunjukkan potensi untuk personalisasi terapi dan prediksi outcome yang lebih akurat, meskipun validasi prospektif masih diperlukan (Galsky et al., 2016).

Implikasi untuk Praktik Klinis di Indonesia

Tantangan Diagnostik dan Infrastruktur

Implementasi guideline internasional untuk diagnosis dan tatalaksana kanker kandung kemih di Indonesia menghadapi beberapa tantangan infrastruktur. Keterbatasan akses terhadap sistoskopi fleksibel di fasilitas kesehatan primer menyebabkan keterlambatan diagnosis. Banyak kasus hematuria awalnya dikelola sebagai infeksi saluran kemih dengan antibiotik empiris tanpa evaluasi komprehensif, mengakibatkan missed diagnosis atau delayed diagnosis.

Availabilitas blue light cystoscopy dan photodynamic diagnosis masih sangat terbatas, hanya tersedia di beberapa pusat kanker tersier. Demikian pula, akses terhadap biomarker urin canggih seperti UroVysion atau Cxbladder belum tersedia secara luas, membatasi opsi untuk risk stratification non-invasif.

Keterbatasan imaging canggih seperti MRI multiparametrik pelvis dengan DWI di banyak daerah mempengaruhi akurasi staging lokal. Dependensi pada CT scan tanpa protokol khusus urografi dapat menyebabkan underestimation keterlibatan upper urinary tract dan staging yang suboptimal.

Akses Terhadap Terapi

Ketersediaan BCG untuk terapi intravesikal mengalami fluktuasi akibat global shortage yang intermittent, memaksa klinisi menggunakan alternatif seperti mitomycin C atau gemcitabine yang mungkin inferior untuk high-risk disease. Kemoterapi neoadjuvant sebelum sistektomi radikal belum menjadi standar universal di Indonesia akibat kekhawatiran tentang surgical delay, keterbatasan akses terhadap kemoterapi di beberapa daerah, dan preference pasien untuk intervensi definitif segera.

Imunoterapi untuk advanced urothelial carcinoma, meskipun telah mengubah paradigma tatalaksana globally, masih memiliki akses sangat terbatas di Indonesia akibat biaya tinggi dan coverage asuransi kesehatan yang terbatas. Antibody-drug conjugates seperti enfortumab vedotin belum tersedia di Indonesia, membatasi opsi terapi untuk platinum-refractory disease.

Sistektomi radikal dengan diversi urin kontinen seperti orthotopic neobladder memerlukan expertise khusus dan hanya tersedia di beberapa pusat urologi tersier, membatasi akses mayoritas pasien yang umumnya menjalani ileal conduit atau bahkan diversi cutaneous ureterostomy yang lebih sederhana.

Strategi Peningkatan Outcome

Peningkatan awareness masyarakat tentang hematuria sebagai warning sign untuk keganasan urologi merupakan prioritas. Kampanye edukasi publik menekankan bahwa setiap episode hematuria painless, terutama pada individu >40 tahun atau dengan riwayat merokok, memerlukan evaluasi urologi komprehensif.

Training dan capacity building untuk klinisi di fasilitas kesehatan primer dalam identifikasi hematuria mikroskopik melalui urinalysis rutin dan kriteria referral yang jelas ke spesialis urologi dapat memperbaiki deteksi dini. Implementasi pathway klinis terstandarisasi untuk evaluasi hematuria dapat mengurangi variabilitas praktik dan mempercepat akses ke diagnostik definitif.

Penguatan program berhenti merokok dan screening paparan okupasional pada industri berisiko tinggi merupakan strategi preventif yang cost-effective. Kolaborasi dengan Kementerian Ketenagakerjaan untuk implementasi workplace health surveillance pada pekerja industri tekstil, karet, dan kimia dapat memfasilitasi deteksi dini pada populasi risiko tinggi.

Pengembangan registri kanker kandung kemih nasional yang komprehensif akan memberikan data epidemiologi akurat untuk perencanaan kebijakan kesehatan, alokasi sumber daya, dan identifikasi gap dalam continuum of care. Integrasi dengan sistem BPJS dapat memfasilitasi monitoring outcome jangka panjang dan evaluasi cost-effectiveness berbagai modalitas terapi.

Penelitian Terkini dan Perspektif Masa Depan

Biomarker Molekuler dan Personalized Medicine

Profiling molekuler komprehensif menggunakan whole-exome sequencing dan RNA sequencing telah mengidentifikasi subtipe molekuler distinct dengan implikasi terapeutik berbeda. Subtipe luminal (ditandai ekspresi FOXA1, GATA3, dan uroplakins) umumnya lebih responsif terhadap kemoterapi berbasis platinum, sementara subtipe basal/squamous (ekspresi tinggi KRT5/6, KRT14, dan EGFR) menunjukkan respons lebih baik terhadap imunoterapi.

Deteksi alterasi molekuler actionable seperti FGFR3 mutations/fusions, ERBB2 amplifications, dan PIK3CA mutations membuka peluang untuk targeted therapy. Beberapa uji klinis sedang mengevaluasi inhibitor FGFR spesifik (erdafitinib, infigratinib), anti-HER2 antibody-drug conjugates, dan PI3K inhibitors pada subgrup pasien dengan aberrations molekuler spesifik (Cancer Genome Atlas Research Network, 2014).

Circulating tumor DNA (ctDNA) dan circulating tumor cells (CTCs) menunjukkan potensi sebagai liquid biopsy untuk monitoring minimal residual disease pasca-sistektomi, deteksi rekurensi lebih dini dibanding imaging konvensional, dan evaluasi dinamis respons terhadap terapi sistemik. Integrasi biomarker ini ke dalam clinical practice memerlukan standardisasi metodologi dan validasi prospektif dalam uji klinis multisenter (Christensen et al., 2019).

Advancing Surgical Techniques

Robot-assisted radical cystectomy (RARC) menggunakan platform robotik seperti da Vinci telah menjadi semakin populer, menawarkan visualisasi superior, presisi diseksi lebih baik, dan potensi reduced blood loss dibanding open cystectomy. Meskipun data oncologic long-term masih limited, studi komparatif menunjukkan hasil onkologis setara dengan morbiditas perioperatif potensial lebih rendah.

Enhanced recovery after surgery (ERAS) protocols mengintegrasikan multimodal intervensi perioperatif termasuk optimisasi nutrisi pra-operatif, minimized fasting, goal-directed fluid therapy, multimodal analgesia, dan early mobilization. Implementasi ERAS dalam sistektomi radikal mengurangi length of hospital stay sekitar 1-2 hari dan menurunkan komplikasi pasca-operatif tanpa mengkompromikan outcome onkologis (Cerantola et al., 2013).

Bladder-sparing approaches seperti partial cystectomy untuk tumor soliter lokasi favorable atau TURBT ekstensif kombinasi dengan brachytherapy sedang dieksplorasi sebagai alternatif untuk selected patients, meskipun data jangka panjang masih terbatas.

Novel Immunotherapeutic Strategies

Kombinasi imunoterapi dengan modalitas lain sedang aktif dieksplorasi. Dual checkpoint inhibition (anti-PD-1/PD-L1 plus anti-CTLA-4) menunjukkan peningkatan response rate tetapi juga toksisitas lebih tinggi dibanding monotherapy. Kombinasi imunoterapi dengan kemoterapi, targeted agents, atau antibody-drug conjugates menunjukkan hasil encouraging dalam uji klinis fase II-III.

Intravesical immunotherapy menggunakan gene therapy (e.g., nadofaragene firadenovec, recombinant adenovirus expressing interferon alfa-2b) menunjukkan aktivitas pada BCG-unresponsive carcinoma in situ dengan complete response rate 50-60%, potensial menghindari sistektomi pada subset pasien (Boorjian et al., 2021).

Vaccine-based approaches termasuk personalized neoantigen vaccines dan tumor-associated antigen vaccines sedang dievaluasi sebagai strategi untuk menginduksi tumor-specific immune responses yang durable. Kombinasi dengan checkpoint inhibitors dapat meningkatkan efikasi melalui sinergisme mekanisme (Ott et al., 2020).

Kesimpulan

Kanker kandung kemih merupakan keganasan urologi kompleks dengan spektrum biologis heterogen yang memerlukan pendekatan diagnostik dan terapeutik yang tailored berdasarkan stadium, derajat histologis, dan karakteristik molekuler. Kemajuan signifikan dalam pemahaman patogenesis molekuler, pengembangan biomarker diagnostik dan prognostik, serta introduksi terapi novel termasuk imunoterapi dan antibody-drug conjugates telah mengubah landscape tatalaksana, terutama untuk penyakit lanjut yang sebelumnya memiliki prognosis suram.

Implementasi optimal strategi berbasis bukti untuk deteksi dini, risk stratification yang akurat, dan tatalaksana multimodal terkoordinasi dapat meningkatkan outcome signifikan. Di Indonesia, tantangan infrastructure dan akses terhadap terapi canggih memerlukan pendekatan pragmatik yang mengintegrasikan guideline internasional dengan realitas lokal, menekankan deteksi dini, TURBT berkualitas tinggi, utilisasi optimal terapi intravesikal yang available, dan seleksi tepat kandidat untuk terapi intensif.

Kolaborasi multidisiplin melibatkan urologi, onkologi medis, radioterapi, patologi, dan radiologi merupakan cornerstone untuk memberikan comprehensive care. Peningkatan awareness masyarakat tentang warning signs, penguatan sistem referral, dan capacity building tenaga kesehatan di semua level pelayanan akan krusial untuk menurunkan beban penyakit dan meningkatkan survival pasien kanker kandung kemih di Indonesia.

Referensi

Amin, M. B., Greene, F. L., Edge, S. B., Compton, C. C., Gershenwald, J. E., Brookland, R. K., Meyer, L., Gress, D. M., Byrd, D. R., & Winchester, D. P. (2017). The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 67(2), 93-99. https://doi.org/10.3322/caac.21388

Antoni, S., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Znaor, A., Jemal, A., & Bray, F. (2017). Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. European Urology, 71(1), 96-108. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.06.010

Babjuk, M., Burger, M., Capoun, O., Cohen, D., Compérat, E. M., Dominguez Escrig, J. L., Gontero, P., Liedberg, F., Masson-Lecomte, A., Mostafid, A. H., Palou, J., van Rhijn, B. W. G., Rouprêt, M., Shariat, S. F., Seisen, T., Soukup, V., & Sylvester, R. J. (2022). European Association of Urology guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer (TaT1 and carcinoma in situ) – 2022 Update. European Urology, 81(1), 75-94. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.08.010

Bellmunt, J., Choueiri, T. K., Fougeray, R., Schutz, F. A., Salhi, Y., Winquist, E., Culine, S., von der Maase, H., Vaughn, D. J., & Rosenberg, J. E. (2010). Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. Journal of Clinical Oncology, 28(11), 1850-1855. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.4599

Boorjian, S. A., Alemozaffar, M., Konety, B. R., Shore, N. D., Gomella, L. G., Kamat, A. M., Bivalacqua, T. J., Montgomery, J. S., Lerner, S. P., Busby, J. E., Poch, M., Sexton, W. J., & Black, P. C. (2021). Intravesical nadofaragene firadenovec gene therapy for BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: A single-arm, open-label, repeat-dose clinical trial. The Lancet Oncology, 22(1), 107-117. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30540-4

Bruins, H. M., Veskimäe, E., Hernandez, V., Imamura, M., Neuberger, M. M., Dahm, P., Stewart, F., Lam, T. B., N’Dow, J., van der Heijden, A. G., Compérat, E., Cowan, N. C., Gakis, G., Espinós, E. L., Neuzillet, Y., Linares Espinós, E., Rouanne, M., Seisen, T., Rouprêt, M., & Witjes, J. A. (2014). The importance of hospital and surgeon volume as major prognosticators for bladder cancer outcomes. Current Opinion in Urology, 24(5), 455-461. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000087

Burger, M., Catto, J. W., Dalbagni, G., Grossman, H. B., Herr, H., Karakiewicz, P., Kassouf, W., Kiemeney, L. A., La Vecchia, C., Shariat, S., & Lotan, Y. (2013). Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. European Urology, 63(2), 234-241. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.07.033

Cancer Genome Atlas Research Network. (2014). Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature, 507(7492), 315-322. https://doi.org/10.1038/nature12965

Cerantola, Y., Valerio, M., Persson, B., Jichlinski, P., Ljungqvist, O., Hubner, M., Kassouf, W., Muller, S., Baldini, G., Carli, F., Naesheimier, T., Ytrebo, L., Revhaug, A., Lassen, K., Knutsen, T., Aarsether, E., Wiklund, P., & Patel, H. R. (2013). Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) society recommendations. Clinical Nutrition, 32(6), 879-887. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.09.014

Chang, S. S., Bochner, B. H., Chou, R., Dreicer, R., Kamat, A. M., Lerner, S. P., Lotan, Y., Meeks, J. J., Michalski, J. M., Morgan, T. M., Quale, D. Z., Rosenberg, J. E., Zietman, A. L., & Holzbeierlein, J. M. (2015). Treatment of non-metastatic muscle-invasive bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO Guideline. Journal of Urology, 196(4), 1021-1029. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.04.086

Christensen, E., Birkenkamp-Demtröder, K., Sethi, H., Shchegrova, S., Salari, R., Nordentoft, I., Wu, H. T., Knudsen, M., Lamy, P., Lindskrog, S. V., Taber, A., Balcioglu, H. E., Vang, S., Assaf, Z. J., Haldrup, C., Sharma, A., Vasudev, N., Goswami, R. S., Stefansson, O. A., … Dyrskjøt, L. (2019). Early detection of metastatic relapse and monitoring of therapeutic efficacy by ultra-deep sequencing of plasma cell-free DNA in patients with urothelial bladder carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 37(18), 1547-1557. https://doi.org/10.1200/JCO.18.02052

Cumberbatch, M. G. K., Rota, M., Catto, J. W. F., & La Vecchia, C. (2016). The role of tobacco smoke in bladder and kidney carcinogenesis: A comparison of exposures and meta-analysis of incidence and mortality risks. European Urology, 70(3), 458-466. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.06.042

De Santis, M., Bellmunt, J., Mead, G., Kerst, J. M., Leahy, M., Maroto, P., Gil, T., Marreaud, S., Daugaard, G., Skoneczna, I., Collette, S., Lorent, J., de Wit, R., & Sylvester, R. (2012). Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. Journal of Clinical Oncology, 30(2), 191-199. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.3571

Di Lorenzo, G., Perdona, S., Damiano, R., Faiella, A., Cantiello, F., Pignata, S., Ascierto, P. A., Simeone, E., De Sio, M., Autorino, R., & De Placido, S. (2010). Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer: A multicenter prospective randomized trial. Cancer, 116(8), 1893-1900. https://doi.org/10.1002/cncr.24914

Divrik, R. T., Yildirim, Ü., Zorlu, F., & Özen, H. (2010). The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: A prospective, randomized clinical trial. Journal of Urology, 183(6), 2109-2113. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.02.015

Dobruch, J., & Oszczudłowski, M. (2021). Bladder cancer: Current challenges and future directions. Medicina, 57(8), 749. https://doi.org/10.3390/medicina57080749

Eble, J. N., Sauter, G., Epstein, J. I., & Sesterhenn, I. A. (2004). World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. IARC Press.

Fernandez-Gomez, J., Madero, R., Solsona, E., Unda, M., Martinez-Piñeiro, L., Gonzalez, M., Portillo, J., Ojea, A., Pertusa, C., Rodriguez-Molina, J., Camacho, J. E., Rabadan, M., Astobieta, A., Isorna, S., Montesinos, M., Blas, M., Martinez-Piñeiro, J. A., & Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO). (2009). Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: The CUETO scoring model. Journal of Urology, 182(5), 2195-2203. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.07.016

Galsky, M. D., Pal, S. K., Chowdhury, S., Harshman, L. C., Crabb, S. J., Wong, Y. N., Yu, E. Y., Powles, T., Maughan, B. L., Ladoire, S., Hussain, S. A., Agarwal, N., Vaishampayan, U. N., Recine, M., Berthold, D., Sridhar, S. S., Srinivas, S., Niegisch, G., Grivas, P., … Rosenberg, J. E. (2016). Comparative effectiveness of gemcitabine plus cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 122(15), 2384-2391. https://doi.org/10.1002/cncr.30059

Giannarini, G., Petralia, G., & Thoeny, H. C. (2010). Potential and limitations of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in kidney, prostate, and bladder cancer including pelvic lymph node staging: A critical analysis of the literature. European Urology, 61(2), 326-340. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2011.09.019

Grossman, H. B., Natale, R. B., Tangen, C. M., Speights, V. O., Vogelzang, N. J., Trump, D. L., deVere White, R. W., Sarosdy, M. F., Wood, D. P., Raghavan, D., & Crawford, E. D. (2003). Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. New England Journal of Medicine, 349(9), 859-866. https://doi.org/10.1056/NEJMoa022148

Ha, H. K., Jo, E. J., Choi, J. Y., Do, K. H., Lim, I., Kim, S. J., Kim, K., Song, H., & Chung, M. H. (2013). Comparison of 18F-FDG PET/CT and bone scintigraphy for detection of bone metastases in breast cancer patients. Journal of Korean Medical Science, 28(7), 1038-1045. https://doi.org/10.3346/jkms.2013.28.7.1038

Hautmann, R. E., de Petriconi, R. C., Pfeiffer, C., & Volkmer, B. G. (2013). Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: Long-term results in 1100 patients. European Urology, 61(5), 1039-1047. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.02.028

Herr, H. W., & Sogani, P. C. (2001). Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? Journal of Urology, 166(4), 1296-1299. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)65756-4

Humphrey, P. A., Moch, H., Cubilla, A. L., Ulbright, T. M., & Reuter, V. E. (2016). The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs—Part B: Prostate and bladder tumours. European Urology, 70(1), 106-119. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.02.028

James, N. D., Hussain, S. A., Hall, E., Jenkins, P., Tremlett, J., Rawlings, C., Crundwell, M., Sizer, B., Sreenivasan, T., Hendron, C., Lewis, R., Waters, R., Huddart, R. A., & BC2001 Investigators. (2012). Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. New England Journal of Medicine, 366(16), 1477-1488. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1106106

Kamoun, A., de Reyniès, A., Allory, Y., Sjödahl, G., Robertson, A. G., Seiler, R., Hoadley, K. A., Groeneveld, C. S., Al-Ahmadie, H., Choi, W., Castro, M. A. A., Fontugne, J., Eriksson, P., Mo, Q., Kardos, J., Zlotta, A., Hartmann, A., Dinney, C. P., Bellmunt, J., … Bladder Cancer Molecular Taxonomy Group. (2020). A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. European Urology, 77(4), 420-433. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.09.006

Knowles, M. A., & Hurst, C. D. (2015). Molecular biology of bladder cancer: New insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer, 15(1), 25-41. https://doi.org/10.1038/nrc3817

Kramer, M. W., Altieri, V., Hurle, R., Lusuardi, L., Merseburger, A. S., Rassweiler, J., & Knoll, T. (2015). Current evidence of transurethral en-bloc resection of nonmuscle invasive bladder cancer. European Urology Focus, 3(6), 567-576. https://doi.org/10.1016/j.euf.2016.12.004

Kriegmair, M. C., Wirtz, R. M., Worst, T. S., Breyer, J., Ritter, M., Keck, B., Kamoun, A., de Reyniès, A., & Erlmeier, F. (2021). Blue-light cystoscopy in bladder cancer: A narrative review. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 8328. https://doi.org/10.3390/ijms22158328

Lamm, D. L., Blumenstein, B. A., Crissman, J. D., Montie, J. E., Gottesman, J. E., Lowe, B. A., Sarosdy, M. F., Bohl, R. D., Grossman, H. B., Beck, T. M., Leimert, J. T., & Crawford, E. D. (2000). Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomized Southwest Oncology Group Study. Journal of Urology, 163(4), 1124-1129. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)67707-5

Leow, J. J., Martin-Doyle, W., Rajagopal, P. S., Patel, C. G., Anderson, E. M., Rothman, A. T., Cote, R. J., Urun, Y., Chang, S. L., Choueiri, T. K., & Bellmunt, J. (2014). Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: A 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. European Urology, 66(1), 42-54. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.08.033

Loriot, Y., Necchi, A., Park, S. H., Garcia-Donas, J., Huddart, R., Burgess, E., Fleming, M., Rezazadeh, A., Mellado, B., Varlamov, S., Joshi, M., Duran, I., Tagawa, S. T., Zakharia, Y., Zhong, B., Stuyckens, K., Santiago-Walker, A., De Porre, P., Solé, L. A., … Siefker-Radtke, A. (2019). Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, 381(4), 338-348. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817323

Lotan, Y., & Roehrborn, C. G. (2003). Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versus cytology: Results of a comprehensive literature review and meta-analyses. Urology, 61(1), 109-118. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(02)02136-2

Mak, R. H., Hunt, D., Shipley, W. U., Efstathiou, J. A., Tester, W. J., Hagan, M. P., Kaufman, D. S., Heney, N. M., & Zietman, A. L. (2014). Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: A pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. Journal of Clinical Oncology, 32(34), 3801-3809. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.5548

Moch, H., Cubilla, A. L., Humphrey, P. A., Reuter, V. E., & Ulbright, T. M. (2016). The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs—Part A: Renal, penile, and testicular tumours. European Urology, 70(1), 93-105. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.02.029

Morales, A., Eidinger, D., & Bruce, A. W. (1976). Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. Journal of Urology, 116(2), 180-183. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)58737-6

Ott, P. A., Hu-Lieskovan, S., Chmielowski, B., Govindan, R., Naing, A., Bhardwaj, N., Margolin, K., Awad, M. M., Hellmann, M. D., Lin, J. J., Friedlander, T., Bushway, M. E., Balogh, K. N., Sciuto, T. E., Kohler, V., Turnbull, S. J., Besada, R., Curran, R. R., Trapp, B., … Sharfman, W. (2020). A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell, 183(2), 347-362.e24. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.053

Panebianco, V., Narumi, Y., Altun, E., Bochner, B. H., Efstathiou, J. A., Hafeez, S., Huddart, R., Kennish, S., Lerner, S., Montironi, R., Muglia, V. F., Salomon, G., Thomas, S., Vargas, H. A., Witjes, J. A., Takeuchi, M., Barentsz, J., & Galsky, M. D. (2018). Multiparametric magnetic resonance imaging for bladder cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). European Urology, 74(3), 294-306. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.04.029

Pettenati, C., & Ingersoll, M. A. (2018). Mechanisms of BCG immunotherapy and its outlook for bladder cancer. Nature Reviews Urology, 15(10), 615-625. https://doi.org/10.1038/s41585-018-0055-4

Powles, T., Csőszi, T., Özgüroğlu, M., Matsubara, N., Géczi, L., Cheng, S. Y., Fradet, Y., Oudard, S., Vulsteke, C., Barrera, R. M., Fléchon, A., Arranz, J. A., Eto, M., Aksoy, S., Park, S. H., Ye, D., Procopio, G., Gümüş, M., Sugawara, S., … Galsky, M. D. (2023). Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): A randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 401(10393), 1969-1984. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00765-2

Powles, T., Park, S. H., Voog, E., Caserta, C., Valderrama, B. P., Gurney, H., Kalofonos, H., Radulović, S., Demey, W., Ullén, A., Vjaters, E., Gravis, G., Kuss, I., Fléchon, A., Stockler, M., Sridhar, S. S., Laliberte, R., Perkins, C., Huang, B., … Vogelzang, N. J. (2021). Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, 383(13), 1218-1230. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002788

Powles, T., Durán, I., van der Heijden, M. S., Loriot, Y., Vogelzang, N. J., De Giorgi, U., Oudard, S., Retz, M. M., Castellano, D., Bamias, A., Fléchon, A., Gravis, G., Hussain, S., Takano, T., Leng, N., Kadel, E. E., Banchereau, R., Hegde, P. S., Mariathasan, S., … Rosenberg, J. E. (2018). Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): A multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet, 391(10122), 748-757. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33297-X

Robertson, A. G., Kim, J., Al-Ahmadie, H., Bellmunt, J., Guo, G., Cherniack, A. D., Hinoue, T., Laird, P. W., Hoadley, K. A., Akbani, R., Castro, M. A. A., Gibb, E. A., Kanchi, R. S., Gordenin, D. A., Shukla, S. A., Sanchez-Vega, F., Hansel, D. E., Czerniak, B. A., Reuter, V. E., … Network, TCGA Research. (2017). Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell, 171(3), 540-556.e25. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.007

Rosenberg, J. E., Hoffman-Censits, J., Powles, T., van der Heijden, M. S., Balar, A. V., Necchi, A., Dawson, N., O’Donnell, P. H., Balmanoukian, A., Loriot, Y., Srinivas, S., Retz, M. M., Grivas, P., Joseph, R. W., Galsky, M. D., Fleming, M. T., Petrylak, D. P., Perez-Gracia, J. L., Burris, H. A., … Sharma, P. (2016). Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: A single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 387(10031), 1909-1920. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4

Skinner, E. C., Stein, J. P., & Skinner, D. G. (2007). Surgical benchmarks for the treatment of invasive bladder cancer. Urologic Oncology, 25(1), 66-71. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2006.10.016

Stein, J. P., Lieskovsky, G., Cote, R., Groshen, S., Feng, A. C., Boyd, S., Skinner, E., Bochner, B., Thangathurai, D., Mikhail, M., Raghavan, D., & Skinner, D. G. (2001). Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: Long-term results in 1,054 patients. Journal of Clinical Oncology, 19(3), 666-675. https://doi.org/10.1200/JCO.2001.19.3.666

Sylvester, R. J., Oosterlinck, W., Holmang, S., Sydes, M. R., Birtle, A., Gudjonsson, S., De Nunzio, C., Okamura, K., Kaasinen, E., Solsona, E., Ali-El-Dein, B., Tatar, C. A., Inman, B. A., N’Dow, J., Oddens, J. R., Babjuk, M., & European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group. (2016). Systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized trials comparing a single immediate instillation of chemotherapy after transurethral resection with transurethral resection alone in patients with stage pTa-pT1 urothelial carcinoma of the bladder: Which patients benefit from the instillation? European Urology, 69(2), 231-244. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.05.050

Sylvester, R. J., van der Meijden, A. P., Oosterlinck, W., Witjes, J. A., Bouffioux, C., Denis, L., Newling, D. W., & Kurth, K. (2006). Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: A combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. European Urology, 49(3), 466-477. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.12.031

Sylvester, R. J., van der Meijden, A. P., & Lamm, D. L. (2004). Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: A meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. Journal of Urology, 168(5), 1964-1970. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)64273-5

Tagawa, S. T., Balar, A. V., Petrylak, D. P., Kalebasty, A. R., Loriot, Y., Fléchon, A., Jain, R. K., Agarwal, N., Bupathi, M., Barthelemy, P., Beuzeboc, P., Berger, R., Reichert, Z. R., Srinivas, S., Girvin, A. T., Wu, S., Ji, Y., Shen, L., Necchi, A., … Rosenberg, J. E. (2021). TROPHY-U-01: A phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors. Journal of Clinical Oncology, 39(22), 2474-2485. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03489

van Osch, F. H., Jochems, S. H., van Schooten, F. J., Bryan, R. T., & Zeegers, M. P. (2016). Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: A meta-analysis of 89 observational studies. International Journal of Epidemiology, 45(3), 857-870. https://doi.org/10.1093/ije/dyw044

von der Maase, H., Sengelov, L., Roberts, J. T., Ricci, S., Dogliotti, L., Oliver, T., Moore, M. J., Zimmermann, A., & Arning, M. (2000). Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. Journal of Clinical Oncology, 18(17), 3068-3077. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.17.3068

Witjes, J. A., Bruins, H. M., Cathomas, R., Compérat, E. M., Cowan, N. C., Gakis, G., Hernández, V., Espinós, E. L., Lorch, A., Neuzillet, Y., Rouanne, M., Thalmann, G. N., Veskimäe, E., Ribal, M. J., & van der Heijden, A. G. (2021). European Association of Urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: Summary of the 2020 guidelines. European Urology, 79(1), 82-104. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.03.055