Dalam sejarah onkologi modern, ada sangat sedikit penyakit yang perjalanannya berubah sedramatis chronic myeloid leukaemia (CML), atau leukemia mieloid kronis. Dalam kurun dua dekade, penyakit yang dahulu membawa pasiennya menuju kematian dalam hitungan tahun kini telah bertransformasi menjadi kondisi yang dapat dikelola secara kronis, bahkan dengan harapan hidup yang mendekati populasi normal. Ini bukan keajaiban — ini adalah ilmu pengetahuan.
Mengenal CML: Ketika Kromosom Salah Cetak
CML adalah neoplasma mieloproliferatif dengan insidens tahunan sekitar dua kasus per 100.000 penduduk, dan menyumbang sekitar 15% dari seluruh kasus leukemia baru pada orang dewasa.
Berbeda dari banyak kanker lain yang asal-usulnya masih bersifat multifaktorial dan kompleks, CML memiliki ciri khas yang sangat spesifik: sebuah kesalahan tunggal pada tingkat kromosom yang hampir selalu dapat diidentifikasi. CML ditandai oleh translokasi genetik seimbang t(9;22)(q34;q11.2), yang melibatkan fusi gen Abelson murine leukemia (ABL1) dari kromosom 9q34 dengan gen breakpoint cluster region (BCR) pada kromosom 22q11.2. Penataan ulang ini dikenal sebagai kromosom Philadelphia. Konsekuensi molekuler dari translokasi ini adalah terbentuknya onkogen fusi BCR::ABL1, yang kemudian menghasilkan onkoprotein BCR::ABL1.
Kromosom Philadelphia — dinamai berdasarkan kota tempat penemunya bekerja pada 1960 — adalah kromosom ke-22 yang memendek secara abnormal akibat pertukaran materi genetik dengan kromosom 9. Protein BCR::ABL1 yang dihasilkannya adalah tirosin kinase yang aktif secara konstitutif: sebuah “sakelar” yang selalu menyala dan tidak bisa dimatikan. Hasilnya adalah proliferasi sel mieloid yang tidak terkendali, penghambatan apoptosis, dan ketidakstabilan genomik yang semakin memburuk seiring waktu.
Siapa yang Berisiko?
CML dapat mengenai siapa saja, namun lebih sering ditemukan pada usia pertengahan hingga lanjut. Usia rata-rata saat diagnosis berkisar 55–60 tahun, dan pria sedikit lebih sering terkena daripada wanita. Tidak seperti banyak kanker lain, CML tidak memiliki faktor risiko lingkungan yang kuat — satu-satunya faktor risiko yang diketahui secara konsisten adalah paparan radiasi ionisasi dosis tinggi, sesuatu yang hanya relevan bagi segelintir orang.
Dari sisi epidemiologi, sejak diperkenalkannya imatinib pada tahun 2000, angka kematian tahunan akibat CML turun dari 10–20% menjadi hanya 1–2%, dengan kematian spesifik CML mencapai 0,5–1%. Akibatnya, prevalensi CML di Amerika Serikat yang diperkirakan sekitar 30.000 kasus pada tahun 2000, kini meningkat sekitar 9.000 kasus per tahun hingga mencapai lebih dari 150.000 kasus pada tahun 2024. Ini bukan karena lebih banyak orang terkena CML, melainkan karena pasien yang sudah ada kini hidup jauh lebih lama.
Perjalanan Penyakit: Tiga Fase yang Menentukan
CML bukan penyakit yang statis. Tanpa terapi yang memadai, ia akan bergerak melalui tiga fase yang semakin berbahaya.
Fase Kronik (Chronic Phase)
Sebagian besar pasien didiagnosis CML pada fase kronik. Pada fase ini, pasien mungkin tidak memiliki gejala sama sekali, tetapi umumnya menunjukkan peningkatan jumlah sel darah putih dan biasanya memberikan respons yang baik terhadap terapi standar.
Bila gejala muncul pada fase kronik, umumnya bersifat samar: rasa lelah kronik, penurunan berat badan tanpa sebab, keringat malam, dan rasa penuh di perut akibat pembesaran limpa (splenomegali). Meski CML dapat hadir tanpa gejala, splenomegali adalah temuan fisik yang paling konsisten pada saat diagnosis.
Fase Akselerasi (Accelerated Phase)
Fase ini merupakan jembatan menuju krisis. Jumlah sel leukemik muda (blast) di darah dan sumsum tulang meningkat lebih tinggi dari fase kronik. Pasien dengan CML fase akselerasi dapat mengalami gejala seperti demam, penurunan berat badan, kelelahan ekstrem, nyeri tulang, dan keringat malam. Apabila tidak ditangani, CML akan berlanjut ke fase blast yang lebih serius.
Fase Blast (Krisis Blast)
Ini adalah stadium paling berbahaya, di mana CML bertransformasi menjadi bentuk yang menyerupai leukemia akut. Fase blast CML umumnya didefinisikan apabila setidaknya 20% sel dalam darah atau sumsum tulang merupakan mieloblas, atau bila sel blast telah menyebar ke jaringan dan organ di luar sumsum tulang dan darah. Pada fase ini, respons terhadap terapi jauh lebih sulit dicapai dan prognosis memburuk secara dramatis.
Menegakkan Diagnosis: Dari Darah hingga Genetik
Kecurigaan CML biasanya muncul dari pemeriksaan hitung darah lengkap yang menunjukkan leukositosis berat — seringkali dengan gambaran khas berupa spektrum sel mieloid dalam berbagai tahap pematangan, dari sel muda hingga matur, disertai peningkatan basofil dan eosinofil.
Konfirmasi diagnosis memerlukan pembuktian adanya kromosom Philadelphia atau gen fusi BCR::ABL1 melalui tiga modalitas pemeriksaan:
- Kariotip konvensional: mengidentifikasi kromosom Philadelphia secara langsung dari sel sumsum tulang
- FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): menggunakan probe DNA berlabel fluoresen untuk mendeteksi fusi BCR::ABL1 dengan sensitivitas lebih tinggi
- RT-PCR kuantitatif (Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction): mendeteksi dan mengukur transkrip mRNA BCR::ABL1 dengan kepekaan sangat tinggi; alat inilah yang nantinya menjadi tulang punggung pemantauan respons terapi
Kelainan sitogenetik Ph klasik tidak ditemukan pada sekitar 5% pasien, namun penggunaan FISH atau RT-PCR dapat mengkonfirmasi diagnosis pada kasus-kasus tersebut.
Penilaian Risiko Sebelum Terapi
Sebelum memulai pengobatan, dokter perlu menilai risiko progresivitas penyakit. Skor risiko yang kini direkomendasikan oleh European LeukemiaNet (ELN) adalah ELTS (EUTOS Long-Term Survival score), yang mempertimbangkan usia, ukuran limpa, jumlah trombosit, dan persentase blast. Skor ini mengkategorikan pasien ke dalam risiko rendah, menengah, atau tinggi untuk mengarahkan intensitas terapi dan kecepatan eskalasi.
Revolusi Imatinib: Obat yang Mengubah Paradigma
Sebelum tahun 2001, terapi standar CML adalah interferon-alfa dan transplantasi stem sel alogenik — pilihan yang terbatas, berefek samping berat, dan dengan angka kesintasan yang jauh dari memuaskan.
Kemudian datanglah imatinib.
Imatinib adalah inhibitor tirosin kinase (tyrosine kinase inhibitor/TKI) generasi pertama yang bekerja dengan cara menghambat secara kompetitif aktivitas kinase BCR::ABL1 pada sisi pengikatan ATP-nya. Ketika uji klinis IRIS melaporkan hasilnya, dunia onkologi terkejut: tingkat respons sitogenetik yang belum pernah dicapai sebelumnya. Terapi imatinib menghasilkan angka kelangsungan hidup keseluruhan yang baik pada pasien CML, mendekati angka harapan hidup normal.
Empat inhibitor tirosin kinase — imatinib, dasatinib, bosutinib, dan nilotinib — telah disetujui oleh FDA untuk terapi lini pertama CML baru yang didiagnosis pada fase kronik.
TKI generasi kedua (dasatinib, nilotinib, bosutinib) dikembangkan untuk mengatasi resistansi terhadap imatinib dan memberikan respons molekular yang lebih dalam dan lebih cepat. Meski demikian, hasil jangka panjang uji coba acak secara mengejutkan menunjukkan bahwa respons yang lebih cepat yang dicapai dengan dosis imatinib yang lebih tinggi, imatinib dalam kombinasi, atau TKI generasi kedua, tidak menghasilkan keuntungan kelangsungan hidup. Imatinib generik kini menjadi terapi lini pertama yang paling hemat biaya pada fase kronik.
Asciminib: Mekanisme Baru yang Menjanjikan
Kemajuan terbaru yang paling menarik perhatian adalah asciminib — obat yang bekerja dengan mekanisme sama sekali berbeda dari TKI konvensional. Alih-alih bersaing di sisi pengikatan ATP, asciminib menargetkan myristoyl pocket pada domain kinase ABL1 — sebuah lokasi alosterik yang berfungsi sebagai regulator negatif aktivitas kinase. Mekanisme ini menjadikannya anggota kelas obat baru: inhibitor STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket).
Dalam uji klinis fase 3 ASC4FIRST, asciminib menunjukkan efikasi yang lebih unggul dibandingkan TKI pilihan investigator pada pasien yang baru didiagnosis, dengan laju major molecular response (MMR) pada 48 minggu mencapai 67,7% berbanding 49,0% secara keseluruhan, dan 69,3% berbanding 40,2% dibandingkan imatinib saja. Pada Oktober 2024, FDA memberikan persetujuan dipercepat untuk asciminib pada CML baru yang terdiagnosis — tonggak penting lain dalam lanskap terapi CML.
Pemantauan Respons: Ilmu PCR dalam Layanan Klinis
Salah satu aspek terpenting dalam manajemen CML modern adalah pemantauan respons terapi secara molekular menggunakan RT-PCR kuantitatif yang mengukur kadar transkrip BCR::ABL1 pada skala internasional (IS). Pemeriksaan ini memungkinkan dokter mengetahui seberapa dalam respons yang dicapai pasien, jauh sebelum ada gejala klinis yang berubah.
Terminologi respons dalam CML memiliki hirarki yang khas:
- Respons hematologik komplit: normalisasi hitung darah
- Respons sitogenetik komplit (CCyR): tidak ada sel dengan kromosom Philadelphia yang terdeteksi
- Major Molecular Response (MMR / MR3): kadar BCR::ABL1 ≤0,1% pada skala IS
- Deep Molecular Response (DMR): MR4 (≤0,01%) dan MR4.5 (≤0,0032%)
Pencapaian tonggak respons pada waktu yang tepat (3, 6, dan 12 bulan) menjadi panduan klinis penting untuk memutuskan apakah terapi perlu dipertahankan atau diubah.
Mimpi Tanpa Obat: Treatment-Free Remission
Dua dekade data TKI telah membuka kemungkinan yang dulu dianggap mustahil: menghentikan terapi secara aman pada pasien yang mencapai remisi molekular dalam dan berkelanjutan. Kondisi ini disebut treatment-free remission (TFR) atau remisi bebas terapi.
Pasien yang berada dalam remisi molekular dalam yang berkelanjutan dapat mencoba penghentian TKI; sekitar 50% dari pasien tersebut akan mencapai TFR yang berhasil, sementara 50% lainnya akan mengalami rekurensi molekular yang memerlukan dimulainya kembali terapi TKI.
TFR bukan hanya sekadar pencapaian klinis — ia bermakna besar bagi kualitas hidup pasien: terbebas dari keharusan minum obat setiap hari, bebas dari efek samping jangka panjang TKI, serta relevan bagi perempuan usia reproduktif yang ingin merencanakan kehamilan, mengingat semua TKI terkontraindikasi selama kehamilan.
Sementara memaksimalkan jumlah pasien yang dapat mencapai TFR adalah tujuan yang mulia, banyak pasien akan tetap memerlukan pengobatan seumur hidup, dan bagi mereka, mengoptimalkan respons sekaligus kualitas hidup adalah prioritas utama.
Transplantasi Stem Sel: Masih Relevan?
Di era TKI, transplantasi stem sel alogenik (alo-HSCT) telah mundur ke posisi cadangan terakhir. Saat ini transplantasi dicadangkan untuk pasien yang gagal dengan beberapa lini TKI (termasuk ponatinib), pasien dalam fase akselerasi atau krisis blast, serta mereka yang memiliki mutasi yang resisten terhadap semua obat yang tersedia. Prosedur ini membawa risiko signifikan dan hanya dipertimbangkan ketika semua pilihan obat lain telah habis.
Tantangan Aksesibilitas di Negara Berkembang
Kesuksesan TKI dalam mengendalikan CML menghadapi satu tantangan besar yang tidak bersifat biomedis: aksesibilitas. Di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, termasuk Indonesia, ketersediaan dan keterjangkauan TKI masih menjadi hambatan nyata. Meski imatinib generik kini tersedia dan sebagian tercakup dalam sistem jaminan kesehatan, TKI generasi kedua dan ketiga — yang diperlukan pada kasus resistansi atau intoleransi — seringkali belum terjangkau oleh sistem pembiayaan kesehatan yang ada.
Pemantauan respons molekular dengan PCR kuantitatif juga memerlukan laboratorium berstandar tinggi yang tidak selalu tersedia di semua fasilitas kesehatan, padahal pemantauan berkala adalah inti dari manajemen CML modern.
Penutup: Dari Diagnosis Mematikan Menjadi Penyakit yang Bisa Dikelola
CML adalah salah satu kisah keberhasilan terbesar onkologi abad ke-21. Dari pemahaman mendalam tentang satu kelainan kromosom tunggal, lahirlah kelas obat yang memiliki spesifisitas luar biasa — mengenali dan menghambat tepat satu protein mutan tanpa merusak sel normal secara berlebihan.
Perjalanan dari penemuan kromosom Philadelphia pada 1960, karakterisasi onkogen BCR::ABL1 pada 1980-an, hingga peluncuran imatinib pada 2001 dan kini asciminib pada 2024, adalah narasi tentang bagaimana sains dasar yang sabar pada akhirnya menghasilkan manfaat klinis yang nyata bagi jutaan pasien.
Bagi pasien yang hari ini didiagnosis CML, pesan utamanya adalah: ini bukan vonis mati. Dengan terapi yang tepat, pemantauan yang disiplin, dan akses layanan kesehatan yang memadai, sebagian besar dari mereka akan mampu menjalani hidup penuh dan bermakna — bahkan, pada sebagian pasien tertentu, tanpa harus meminum obat setiap hari seumur hidup mereka.
Daftar Referensi
Baccarani, M., Abruzzese, E., Accurso, V., Albano, F., Annunziata, M., Barulli, S., Bellosillo, B., Bonifacio, M., Breccia, M., Castagnetti, F., Fava, C., Ferrari, A., Ferrero, D., Foà, R., Franceschini, L., Gatto, S., Giai, V., Gozzini, A., Gugliotta, G., … Saglio, G. (2020). The new ELN recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Journal of Clinical Medicine, 9(11), 3671. https://doi.org/10.3390/jcm9113671
Bruzzese, A., Martino, E. A., Labanca, C., Mendicino, F., Morabito, F., & Gentile, M. (2025). Treatment-free remission in chronic myeloid leukemia: Revisiting the “W” questions. European Journal of Haematology. https://doi.org/10.1111/ejh.70000
Clark, R. E., Apperley, J. F., Copland, M., & Cicconi, S. (2025). 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. https://doi.org/10.1038/s41375-025-02664-w
Hochhaus, A., Wang, J., Kim, D. W., Kim, D. D. H., Mayer, J., Goh, Y. T., Marin, D., Etienne, G., Milojkovic, D., Zaritskey, A., Boquimpani, C., Atallah, E., Cortes, J. E., Gugliotta, G., Saussele, S., Breccia, M., Burcheri, S., Aimone, P., & Réa, D. (2024). Asciminib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine, 391(10), 885–898. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2400858
Jabbour, E., & Kantarjian, H. (2024). Chronic myeloid leukemia: 2025 update on diagnosis, therapy, and monitoring. American Journal of Hematology, 99(11), 2191–2212. https://doi.org/10.1002/ajh.27443
National Comprehensive Cancer Network. (2025). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia, version 3.2025. NCCN. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf
Hehlmann, R., Lauseker, M., Saußele, S., Pfirrmann, M., Krause, S., Kolb, H. J., Neubauer, A., Hossfeld, D. K., Nerl, C., Gratwohl, A., Baerlocher, G. M., Heim, D., Brümmendorf, T. H., Fabarius, A., Haferlach, C., Schlegelberger, B., Müller, M. C., Jeromin, S., Proetel, U., … Hasford, J. (2017). Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia, 31(11), 2398–2406. https://doi.org/10.1038/leu.2017.253
Artikel ini disusun untuk tujuan edukasi dan informasi umum. Pembaca yang memiliki kekhawatiran medis sebaiknya berkonsultasi dengan tenaga kesehatan yang kompeten.
Bhyllabus l'énigme 
Tinggalkan komentar