Selama beberapa dekade, kanker pankreas telah menjadi salah satu diagnosis yang paling ditakuti di dunia onkologi. Bukan hanya karena angka kematiannya yang tinggi, tetapi karena betapa terbatasnya pilihan yang bisa ditawarkan dokter kepada pasiennya. Kemoterapi standar hanya memperpanjang hidup dalam hitungan bulan. Operasi hanya mungkin dilakukan pada sebagian kecil pasien. Dan target terapi yang selama ini berhasil merevolusi tata laksana kanker lain — payudara, paru, melanoma — nyaris tak menemukan titik pijak di sel kanker pankreas yang begitu liar dan persisten.
Kini, sebuah obat bernama daraxonrasib muncul dengan data yang, dalam standar sains onkologi yang berhati-hati sekalipun, disebut sebagai “transformatif.”
Musuh Lama yang Tak Terjangkau: Mutasi RAS
Untuk memahami mengapa daraxonrasib begitu signifikan, kita perlu berkenalan terlebih dahulu dengan satu nama: RAS.
RAS adalah keluarga protein intraseluler yang berperan sebagai saklar sinyal pertumbuhan sel. Dalam kondisi normal, protein RAS aktif sejenak lalu kembali ke kondisi tidak aktif. Namun pada kanker pankreas, mutasi pada gen pengkode protein ini — paling sering pada posisi G12D, G12V, dan G12R — menyebabkan protein RAS “terkunci” dalam kondisi aktif terus-menerus, mendorong proliferasi sel tanpa henti.
Mutasi aktivasi RAS ditemukan pada lebih dari 90% tumor PDAC (pancreatic ductal adenocarcinoma). Angka ini menjadikan kanker pankreas sebagai kanker yang paling RAS-addicted di antara semua jenis kanker utama. Namun ironisnya, selama lebih dari empat dekade, RAS dianggap sebagai target yang “tidak bisa diobati” (undruggable) — permukaannya terlalu halus, terlalu licin untuk diikat oleh molekul obat konvensional.
Inovasi Mekanisme: Tri-Kompleks sebagai Kunci
Daraxonrasib (juga dikenal dengan nama kode penelitian RMC-6236) dikembangkan oleh Revolution Medicines menggunakan pendekatan yang secara fundamental berbeda dari upaya-upaya sebelumnya.
Daraxonrasib bekerja melalui mekanisme tri-complex — ia pertama-tama berikatan dengan protein chaperone intraseluler bernama cyclophilin A (CypA) untuk membentuk kompleks, yang kemudian melekat pada RAS yang sedang aktif. Interaksi ini memblokir pengikatan efektor hilir (downstream) dan menghambat sinyal onkogenik.
Dengan kata lain, daraxonrasib berfungsi seperti “lem molekular” (molecular glue): ia tidak langsung menyerang RAS, melainkan memanfaatkan protein tubuh sendiri (CypA) untuk mengepung dan menjinakkan RAS yang bermutasi. Obat ini menarget bentuk aktif RAS yang terikat GTP (GTP-bound RAS), memblokir pengikatan efektor dan menghambat proliferasi sel tumor.
Keunggulan lain yang krusial: daraxonrasib bersifat multi-selective — dirancang untuk menghambat spektrum luas mutasi KRAS, khususnya G12X, G13X, dan Q61X. Ini berbeda dari generasi inhibitor RAS sebelumnya yang hanya menarget satu varian mutasi spesifik (seperti sotorasib dan adagrasib yang hanya aktif pada mutasi KRAS G12C — varian yang justru sangat jarang pada kanker pankreas).
Dari Laboratorium ke Klinik: Data yang Mengubah Paradigma
Uji Klinis Fase 1/2
Dalam uji klinis fase 1/2 ini, pasien dengan kanker pankreas yang sebelumnya telah mendapat terapi menerima daraxonrasib secara oral satu kali sehari dalam rentang dosis 10 hingga 400 mg; dosis 300 mg dipilih sebagai dosis untuk fase 3.
Pada kelompok lini kedua dengan dosis 300 mg, objective response rate (ORR) mencapai 35% pada pasien dengan mutasi KRAS G12, dan ORR 29% dengan disease control rate (DCR) 95% pada seluruh varian mutasi RAS. Efek samping yang umum terjadi meliputi ruam kulit, stomatitis/mukositis, diare, dan mual; efek samping derajat ≥3 terjadi pada sekitar 34% pasien. Hasil uji klinis ini dipublikasikan di New England Journal of Medicine pada Mei 2026.
Terobosan Fase 3: RASolute 302
Data paling mutakhir — dan paling ditunggu — berasal dari uji klinis fase 3 bertajuk RASolute 302.
Uji klinis ini merupakan uji acak terkontrol global yang mengevaluasi daraxonrasib pada pasien dengan PDAC metastatik yang telah mendapat terapi sebelumnya. Pasien diacak untuk menerima daraxonrasib oral 300 mg sekali sehari atau kemoterapi sitostatik standar sesuai pilihan peneliti. Uji ini melibatkan pasien dengan berbagai varian mutasi RAS, termasuk mereka dengan mutasi RAS G12 (seperti G12D, G12V, dan G12R).
Hasilnya mengejutkan komunitas onkologi global: daraxonrasib menunjukkan perbaikan yang bermakna secara statistik dan klinis pada progression-free survival (PFS) maupun overall survival (OS) dibandingkan kemoterapi. Pada populasi keseluruhan (intent-to-treat), daraxonrasib mencapai median OS 13,2 bulan dibandingkan 6,7 bulan pada kelompok kemoterapi, dengan hazard ratio 0,40 (p < 0,0001).
Artinya, pasien yang mendapat daraxonrasib memiliki risiko kematian yang 60% lebih rendah dibandingkan mereka yang mendapat kemoterapi standar — sebuah angka yang belum pernah terlihat sebelumnya pada kanker pankreas metastatik lini kedua.
Aktivitas pada Lini Pertama
Data yang baru dipresentasikan di pertemuan tahunan American Association for Cancer Research (AACR) April 2026 juga menunjukkan potensi daraxonrasib sebagai terapi lini pertama. Pada pasien PDAC metastatik yang belum pernah mendapat terapi sebelumnya, daraxonrasib 300 mg menunjukkan aktivitas antitumor yang menggembirakan dengan ORR 47% (95% CI: 31–64), termasuk satu respons komplit.
Status Regulasi: Jalur Cepat menuju Persetujuan
Perkembangan klinis daraxonrasib yang pesat mendorong FDA Amerika Serikat untuk memberikan berbagai designasi istimewa. Daraxonrasib telah mendapat Breakthrough Therapy Designation dan Orphan Drug Designation dari FDA untuk pengobatan pasien dengan PDAC metastatik yang telah mendapat terapi sebelumnya dengan mutasi G12. Obat ini juga terpilih dalam program Commissioner’s National Priority Voucher (CNPV) FDA — sebuah mekanisme akselerasi yang dirancang untuk mempercepat pengembangan dan tinjauan terapi yang sejalan dengan prioritas kesehatan nasional Amerika Serikat.
Pada 1 Mei 2026, FDA mengeluarkan izin untuk inisiasi protokol akses yang diperluas (expanded access protocol/EAP) bagi daraxonrasib pada pasien PDAC metastatik yang telah mendapat terapi sebelumnya — sebuah langkah yang memungkinkan pasien mengakses obat ini bahkan sebelum persetujuan penuh diberikan.
Revolution Medicines menyatakan rencananya untuk segera mengajukan New Drug Application (NDA) ke FDA, dengan data RASolute 302 sebagai landasan utama pengajuan tersebut.
Apa Artinya bagi Pasien?
Konteks klinis perlu dipahami dengan jelas. Kanker pankreas adalah salah satu keganasan yang paling mematikan, ditandai oleh diagnosis yang umumnya terlambat, resistansi terhadap kemoterapi standar, dan angka kematian yang tinggi. Sekitar 80% pasien didiagnosis pada stadium lanjut atau metastatik, dan angka ketahanan hidup lima tahun untuk PDAC metastatik hanya sekitar 3%.
Dalam lanskap yang sesuram itu, daraxonrasib menawarkan sesuatu yang betul-betul baru: sebuah obat minum (oral) yang menarget mekanisme biologis paling mendasar dari kanker pankreas. Ia tidak sekadar memperlambat pertumbuhan tumor — ia melipatgandakan harapan hidup dibandingkan kemoterapi yang selama ini menjadi standar.
Daraxonrasib saat ini sedang dievaluasi dalam empat uji klinis fase 3 global, mencakup tiga uji pada PDAC dan satu uji pada kanker paru non-sel kecil (non-small cell lung cancer/NSCLC). Ini mencerminkan ambisi yang lebih luas: menarget seluruh ekosistem kanker yang digerakkan oleh mutasi RAS, bukan hanya kanker pankreas.
Catatan Kehati-hatian
Kegembiraan ilmiah ini perlu diimbangi dengan perspektif yang realistis. Daraxonrasib belum disetujui oleh otoritas regulasi manapun hingga saat ini. Pengajuan NDA sedang dalam proses, dan proses tinjauan regulasi membutuhkan waktu. Efek samping seperti ruam kulit, diare, dan stomatitis memerlukan manajemen klinis yang cermat. Dan seperti semua terapi kanker, pertanyaan tentang resistansi — bagaimana sel tumor akhirnya menemukan cara untuk berkelit — masih menjadi area penelitian aktif yang penting.
Namun demikian, data yang tersedia memberikan sinyal yang cukup kuat untuk menyatakan bahwa paradigma tata laksana kanker pankreas sedang bergeser. Untuk pertama kalinya dalam sejarah panjang perjuangan melawan penyakit ini, ada alasan yang berbasis bukti untuk optimisme.
Selama puluhan tahun, onkologi pankreas adalah kisah tentang keterbatasan. Daraxonrasib — dengan data fase 3 yang baru saja menggetarkan auditorium ASCO 2026 — mungkin adalah awal dari babak yang berbeda.
Referensi
Halbrook, C. J., Lyssiotis, C. A., Pasca di Magliano, M., & Maitra, A. (2023). Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell, 186(8), 1729–1754. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.014
Jiang, J., Jiang, L., Maldonato, B. J., Wang, Y., Holderfield, M., Aronchik, I., et al. (2024). Structural basis of RAS(ON) inhibition by the RAS multi-selective tri-complex inhibitor RMC-6236. Cancer Discovery, 14(6), 982–1000. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1096
Revolution Medicines. (2026, April 13). Daraxonrasib demonstrates unprecedented overall survival benefit in pivotal phase 3 RASolute 302 clinical trial in patients with metastatic pancreatic cancer [Press release]. https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit
Stults, M., Hart, M. R., Beattie, A., Bischoff, J. R., Canham, S. M., Cobb, J. K., et al. (2025). Discovery of daraxonrasib (RMC-6236), a potent and orally bioavailable RAS(ON) multi-selective, noncovalent tri-complex inhibitor for the treatment of patients with multiple RAS-addicted cancers. Journal of Medicinal Chemistry, 68(6), 6064–6083. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02314
U.S. Food and Drug Administration. (2026, May 1). FDA permits expanded access for investigational pancreatic cancer drug. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-permits-expanded-access-investigational-pancreatic-cancer-drug
Wolpin, B. M., Park, W., Garrido-Laguna, I., Spira, A., Starodub, A., Sommerhalder, D., et al. (2026). Daraxonrasib in previously treated advanced RAS-mutated pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 394(18), 1790–1802. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2505783
Bhyllabus l'énigme 
Tinggalkan komentar