Sebagian besar orang membayangkan leukemia sebagai penyakit yang menyerang dengan ganas dan cepat. Namun ada satu jenis leukemia yang bergerak dalam diam, bahkan selama bertahun-tahun tidak menimbulkan gejala apa pun. Itulah chronic lymphocytic leukaemia (CLL), atau dalam bahasa Indonesia disebut leukemia limfositik kronis — suatu keganasan darah yang, meski pelan, tetap membutuhkan perhatian serius dari dunia kedokteran modern.
Apa Itu CLL?
CLL adalah jenis kanker yang terjadi akibat proliferasi dan akumulasi abnormal sel-sel limfosit B matur yang bersifat klonal di dalam darah tepi, sumsum tulang, kelenjar getah bening, dan limpa. CLL merupakan jenis leukemia yang paling sering dijumpai, umumnya mengenai pasien berusia lanjut, dan memiliki perjalanan klinis yang sangat bervariasi. Transformasi leukemik diawali oleh perubahan genomik spesifik yang mengganggu regulasi proliferasi dan apoptosis pada sel-sel B klonal.
Secara teknis, diagnosis CLL ditegakkan apabila ditemukan sel B klonal dalam darah tepi dengan jumlah ≥5 × 10⁹/L, disertai gambaran imunofenotip yang khas. Diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan hitung darah, apusan darah tepi, dan imunofenotip limfosit B sirkulasi, yang mengidentifikasi populasi sel B klonal yang mengekspresikan antigen CD5 beserta penanda sel B tipikal.
CLL erat kaitannya dengan small lymphocytic lymphoma (SLL) — kedua entitas ini dianggap sebagai manifestasi berbeda dari penyakit biologis yang sama, dibedakan hanya berdasarkan lokasi dominan sel tumor.
Seberapa Umum Penyakit Ini?
Di negara-negara Barat, CLL merupakan leukemia dewasa yang paling lazim ditemukan. Sekitar 0,6% pria dan wanita akan didiagnosis CLL sepanjang hidupnya. Pada tahun 2024, diperkirakan terdapat 20.700 kasus CLL baru di Amerika Serikat, mewakili 1% dari seluruh kasus kanker baru, dengan total 215.107 orang hidup bersama CLL di negara tersebut.
Kabar baiknya, tren kematian akibat CLL terus membaik. Angka kelangsungan hidup relatif 5 tahun pada pasien CLL yang semula hanya 65,1% pada tahun 1975, kini diperkirakan mencapai 88,5% pada tahun 2024, seiring kemajuan terapi yang signifikan.
Bagi pembaca di Asia — termasuk Indonesia — ada satu fakta menarik: CLL jauh lebih jarang terjadi di populasi Asia dibandingkan populasi Kaukasia. Insidens CLL dilaporkan lebih rendah di negara-negara dan etnis Asia. Di Tiongkok, dengan jumlah penduduk tiga kali lebih banyak dari Amerika Serikat, insidens CLL justru 10 hingga 20 kali lebih rendah — sekitar 0,27 per 100.000 penduduk, dibandingkan sekitar 4,9 per 100.000 per tahun di Amerika Serikat. Hal serupa juga terjadi di Jepang dan negara-negara Asia lainnya. Fenomena perbedaan epidemiologi ini masih menjadi pertanyaan penelitian yang aktif hingga saat ini, dengan dugaan keterlibatan faktor genetik dan lingkungan.
Bagaimana CLL Terbentuk?
Untuk memahami CLL, kita perlu sedikit menyelami biologi sel. Sel B adalah salah satu komponen imun tubuh yang bertugas menghasilkan antibodi. Dalam kondisi normal, sel B yang sudah matang akan menjalani siklus hidup yang teratur — lahir, berkembang, dan mati secara terprogram.
Pada CLL, program kematian sel (apoptosis) ini mengalami gangguan. Sel B yang seharusnya mati justru terus bertahan dan menumpuk. Proses ini dipicu oleh serangkaian kelainan genomik. Beberapa kelainan kromosom yang sering ditemukan pada CLL antara lain delesi kromosom 13q14, delesi 11q, trisomi 12, serta yang paling dikhawatirkan — delesi kromosom 17p yang berkaitan dengan mutasi gen TP53.
Sekitar separuh kasus CLL dikaitkan dengan delesi 13q14, yang sebagian besar terjadi pada bentuk CLL yang indolen dibandingkan bentuk agresif. Sebagian besar kasus CLL dianggap bersifat indolen atau tumbuh lambat; namun, 2% hingga 10% kasus CLL dapat bertransformasi secara mendadak menjadi kanker yang lebih agresif — limfoma sel B difus besar — dalam kondisi yang dikenal sebagai sindrom Richter.
Gejala yang Sering Membingungkan
Karena sifatnya yang lambat, CLL seringkali ditemukan secara tidak sengaja — misalnya saat pasien menjalani pemeriksaan darah rutin untuk keperluan lain, lalu ditemukan limfositosis (peningkatan jumlah limfosit) yang tidak biasa.
Bila gejala muncul, umumnya berupa:
- Pembesaran kelenjar getah bening yang tidak nyeri di leher, ketiak, atau selangkangan
- Rasa lelah yang tidak kunjung hilang meski sudah beristirahat
- Penurunan berat badan tanpa sebab yang jelas
- Keringat malam berlebihan
- Demam berulang tanpa infeksi yang jelas
- Perut terasa penuh atau membesar akibat pembesaran limpa (splenomegali)
- Mudah mengalami memar atau perdarahan akibat trombositopenia
Infeksi berulang juga menjadi tanda khas karena sel B leukemik tidak berfungsi normal sebagai komponen imun, sehingga tubuh kehilangan kemampuan mempertahankan diri dari berbagai patogen.
Menegakkan Diagnosis
Diagnosis CLL memerlukan pemeriksaan laboratorium yang sistematis. Hitung darah lengkap (complete blood count) biasanya menunjukkan limfositosis absolut yang persisten. Apusan darah tepi memperlihatkan gambaran limfosit kecil berpenampilan matang yang khas, seringkali disertai “sel bayangan” atau smudge cells — limfosit yang rapuh dan hancur saat apusan dibuat.
Konfirmasi diagnosis dilakukan dengan flow cytometry, yakni teknik analisis sel berbasis cahaya laser yang mampu mengidentifikasi penanda permukaan sel. Pola imunofenotip khas CLL adalah sel B yang mengekspresikan CD5, CD19, CD20 (dengan intensitas rendah), CD23, serta rantai ringan imunoglobulin yang hanya satu jenis (kappa atau lambda, bukan keduanya) — menandakan sifat monoklonal.
Menilai Risiko: Sistem Staging dan Penanda Prognosis
Tidak semua CLL berperilaku sama. Sebagian pasien dapat hidup puluhan tahun tanpa membutuhkan terapi, sementara yang lain mengalami progresivitas cepat. Untuk itu, dokter menggunakan sistem penilaian risiko.
Dua sistem staging klasik yang masih digunakan adalah sistem Rai (lebih umum di Amerika Serikat) dan Binet (lebih umum di Eropa). Sistem Rai membagi CLL menjadi 5 stadium berdasarkan ada tidaknya limfadenopati, organomegali, anemia, dan trombositopenia. Sistem staging Rai didasarkan pada peningkatan bertahap beban sel leukemik — dimulai dari darah dan sumsum tulang, secara progresif melibatkan kelenjar getah bening, kemudian limpa dan hati, hingga akhirnya mengganggu fungsi sumsum tulang.
Selain staging klinis, sejumlah penanda biologis dan genetik memberikan informasi prognosis yang lebih mendalam. Parameter prognosis yang paling relevan adalah status mutasi IGHV, kadar beta-2-mikroglobulin serum, serta adanya del(17p) dan/atau mutasi TP53. CLL risiko tinggi umumnya didefinisikan, setidaknya sebagian, berdasarkan aberasi genetik gen TP53, baik berupa del(17p) maupun mutasi TP53.
Status mutasi IGHV (immunoglobulin heavy chain variable region gene) menjadi salah satu penanda paling penting: pasien dengan IGHV yang termutasi cenderung memiliki perjalanan penyakit yang lebih jinak dan respons terapi yang lebih baik. Sebaliknya, IGHV yang tidak termutasi dikaitkan dengan prognosis lebih buruk.
Untuk mengintegrasikan berbagai faktor risiko ini, dikembangkan CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) yang menggabungkan variabel genetik, biologis, dan klinis. CLL-IPI tetap mempertahankan signifikansinya di era terapi bertarget, meskipun prognosis keseluruhan pasien CLL dengan stadium risiko tinggi telah mengalami perbaikan.
Kapan Harus Diobati?
Salah satu hal yang membedakan CLL dari kanker lain adalah pendekatan “tunggu dan pantau” (watch and wait) yang sah secara medis. Hanya pasien dengan penyakit aktif atau simtomatik, atau dengan stadium Binet atau Rai lanjut, yang memerlukan terapi.
Indikasi memulai terapi antara lain: limfositosis yang meningkat cepat, anemia atau trombositopenia yang progresif, pembesaran organ yang masif dan simtomatik, gejala konstitusional yang bermakna (demam, keringat malam, penurunan berat badan), serta infeksi berulang yang berat.
Revolusi Terapi: Dari Kemoterapi ke Terapi Bertarget
Selama beberapa dekade, andalan terapi CLL adalah kemoterapi berbasis fludarabin, siklofosfamid, dan rituximab (FCR) yang dikombinasikan dengan antibodi monoklonal. Namun satu dekade terakhir menyaksikan transformasi dramatis — terapi bertarget molekuler telah menggeser kedudukan kemoterapi sebagai standar baku.
Ada dua kelas utama terapi bertarget yang kini mendominasi tatalaksana CLL:
1. Inhibitor BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor)
BTK adalah enzim yang berperan vital dalam jalur sinyal sel B dan kelangsungan hidup sel CLL. Ibrutinib adalah inhibitor BTK generasi pertama yang merevolusi pengobatan CLL. Sejak persetujuan FDA untuk ibrutinib pertama kali diberikan, lanskap pengobatan CLL mengalami transformasi menyeluruh. Obat-obat bertarget, baik sebagai monoterapi maupun dalam rejimen kombinasi, telah secara tegas menggantikan kemoterapi-imunoterapi sebagai standar perawatan.
Generasi kedua inhibitor BTK — acalabrutinib dan zanubrutinib — dikembangkan untuk profil keamanan yang lebih baik, khususnya mengurangi efek samping kardiovaskular seperti fibrilasi atrium yang lebih sering dikaitkan dengan ibrutinib.
2. Inhibitor BCL-2
BCL-2 adalah protein yang menghambat apoptosis sel tumor. Venetoclax adalah inhibitor BCL-2 pertama yang disetujui untuk CLL, bekerja dengan memblokade protein anti-apoptosis ini sehingga sel CLL kembali dapat menjalani kematian terprogram.
Ketika terapi diperlukan, beberapa pilihan terapeutik tersedia: kombinasi inhibitor BCL2 venetoclax dengan obinutuzumab, atau venetoclax dengan ibrutinib, atau monoterapi dengan salah satu inhibitor BTK.
Perkembangan terbaru yang menarik adalah kombinasi dua agen bertarget secara bersamaan. Dalam panduan ESMO 2024, kombinasi venetoclax dan ibrutinib tercantum sebagai salah satu pilihan terapi lini pertama untuk pasien CLL.
Pada Februari 2025, FDA juga menyetujui kombinasi acalabrutinib dan venetoclax sebagai rejimen oral terfikasi durasi (fixed-duration) untuk lini pertama CLL, berdasarkan data uji klinis fase III AMPLIFY. Persetujuan ini merepresentasikan pergeseran paradigma lainnya sebagai rejimen oral terfikasi durasi dalam penatalaksanaan CLL lini pertama.
Keunggulan terapi terfikasi durasi adalah pasien tidak perlu mengonsumsi obat seumur hidup — setelah menyelesaikan jadwal pengobatan dan mencapai remisi dalam, terapi dapat dihentikan sementara. Terapi terfikasi durasi ini semakin mendapatkan tempatnya dalam manajemen CLL karena lebih hemat biaya, mencegah munculnya resistansi, dan memberikan waktu bebas terapi bagi pasien.
3. Terapi CAR-T
Untuk CLL yang relaps atau refrakter terhadap kedua kelas obat di atas, ada harapan baru dari imunoterapi seluler. Pada Maret 2024, FDA menyetujui lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) sebagai terapi CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) pertama untuk CLL/SLL yang relaps atau refrakter — sebuah terobosan penting bagi pasien yang kehabisan pilihan terapi standar.
Tantangan yang Masih Ada
Meski kemajuan terapi sangat pesat, beberapa tantangan masih membayangi penatalaksanaan CLL. Tantangan medis yang signifikan adalah menangani pasien yang resisten ganda terhadap inhibitor BTK maupun inhibitor BCL-2. Pasien-pasien ini perlu mendapatkan terapi dalam kerangka protokol eksperimental menggunakan obat-obat baru. Di sisi lain, urutan optimal penggunaan terapi bertarget secara sekuensial masih terus diteliti.
Di negara berkembang, termasuk Indonesia, aksesibilitas menjadi hambatan nyata. Kesenjangan akses terhadap layanan kesehatan, khususnya di negara berpenghasilan rendah dan menengah, menyoroti kebutuhan akan pendekatan terapi yang lebih merata. Inhibitor BTK dan venetoclax adalah obat-obatan yang mahal, dan program subsidi atau ketersediaannya di sistem jaminan kesehatan nasional masih sangat terbatas di banyak negara.
Penutup: Leukemia yang Bisa Hidup Berdampingan
CLL mengajarkan kita tentang heterogenitas penyakit kanker — bahwa tidak semua kanker harus langsung diperangi dengan senjata penuh. Sebagian pasien cukup menjalani pemantauan berkala; sebagian lain memerlukan terapi yang kini semakin canggih dan makin sedikit mengorbankan kualitas hidup.
Kemajuan pemahaman tentang biologi molekuler CLL telah melahirkan generasi obat yang bekerja sangat spesifik pada titik-titik kritis kelangsungan hidup sel tumor. Angka harapan hidup 5 tahun yang mendekati 90% adalah bukti nyata dari revolusi terapeutik ini.
Bagi pasien yang baru didiagnosis CLL dan mendapati dirinya hanya diperintahkan untuk “pantau dulu, belum perlu obat,” jangan berkecil hati. Dalam banyak kasus, menunggu bukan berarti menyerah — melainkan memberi kesempatan kepada penyakit untuk menunjukkan karakternya, sembari menyimpan amunisi terapi terbaik untuk saat yang paling tepat dibutuhkan.
Daftar Referensi
Chiattone, C. S., Marques, F. M., Buccheri, V., Yamamoto, M., Fortier, S. C., Ikoma-Colturato, M. R. V., Hamerschlak, N., Figueiredo, V. L. P., Silveira, T. M. B., Costa, A., Laks, D., Schaffel, R., Barreto, W. G., Scheliga, A., Fernandes, P. A., Nabhan, S. K., Gaiolla, R. D., Gonçalves, M. V., Farias, D. L. C., … Arrais-Rodrigues, C. (2025). Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: 2025 recommendations of the Brazilian Group of Chronic Lymphocytic Leukemia of the Brazilian Association of Hematology and Hemotherapy (ABHH). Hematology, Transfusion and Cell Therapy. https://doi.org/10.1016/j.htct.2025.103822
Eichhorst, B., Robak, T., Montserrat, E., Ghia, P., Niemann, C. U., Kater, A. P., Gregor, M., Cymbalista, F., Buske, C., Hillmen, P., Hallek, M., & Dreyling, M. (2021). Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Annals of Oncology, 32(1), 23–33. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019
Hallek, M. (2025). Chronic lymphocytic leukemia: 2025 update on the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and therapy. American Journal of Hematology, 100(3), 450–480. https://doi.org/10.1002/ajh.27546
Hallek, M., Cheson, B. D., Catovsky, D., Caligaris-Cappio, F., Dighiero, G., Döhner, H., Hillmen, P., Keating, M., Montserrat, E., Chiorazzi, N., Stilgenbauer, S., Kipps, T. J., Eichhorst, B., Magrath, I., Kieran, M. W., Weiss, R. B., & Rai, K. R. (2018). iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131(25), 2745–2760. https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-806398
Pula, B., Zygmunciak, P., Dancewicz, H., Stróżna, K., Błażowska, O., Bieliński, K., & Robak, T. (2025). Double strike in chronic lymphocytic leukemia — the combination of BTK and BCL2 inhibitors in actual and future clinical practice. International Journal of Molecular Sciences, 26(7), 3193. https://doi.org/10.3390/ijms26073193
Sharman, J. P., Tedeschi, A., Falchi, L., Tam, C. S., Opat, S., Kater, A. P., Seymour, J. F., Coombs, C. C., Shadman, M., Davids, M. S., Hillmen, P., & Brown, J. R. (2025). First-line treatment for CLL in the era of targeted therapy. Blood Cancer Journal, 15, 14. https://doi.org/10.1038/s41408-025-01434-2
Tall, S. (2021). Disease detectives: CLL in Asia. ASH Clinical News. https://ashpublications.org/ashclinicalnews/news/1473/Disease-Detectives-CLL-in-Asia
Artikel ini disusun untuk tujuan edukasi dan informasi umum. Pembaca yang memiliki kekhawatiran medis sebaiknya berkonsultasi dengan tenaga kesehatan yang kompeten.
Bhyllabus l'énigme 
Tinggalkan komentar