Suplemen asam folat sudah lama menjadi bagian tak terpisahkan dari perawatan ibu hamil. Jutaan perempuan di seluruh dunia — termasuk di Indonesia — mengonsumsinya sejak jauh sebelum konsepsi hingga akhir trimester pertama, bahkan sepanjang kehamilan. Namun di balik rekomendasi yang tampak sederhana itu, ada kerumitan biokimiawi yang selama ini kurang mendapat perhatian: tidak semua orang mampu mengolah asam folat sintetis menjadi bentuk yang benar-benar bisa digunakan oleh sel tubuh. Di sinilah Quatrefolic hadir sebagai jawaban ilmiah atas celah tersebut.
Folat dan Perannya yang Tak Tergantikan dalam Kehamilan
Folat — dikenal juga sebagai vitamin B9 — adalah mikronutrien yang memainkan peran sentral dalam berbagai proses biologis yang esensial, terutama selama masa kehamilan. Berdasarkan artikel yang terpublikasi dalam European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, folat berfungsi sebagai donor gugus metil dalam berbagai reaksi metabolik penting, termasuk konversi homosistein menjadi metionin, biosintesis glisin dari serin, serta pembentukan prekursor DNA (Ferrazzi et al., 2020). Singkatnya, folat adalah fondasi dari pembelahan sel yang sehat — proses yang berlangsung dengan intensitas luar biasa selama embriogenesis dan perkembangan janin.
Kekurangan folat dalam periode perikonspesi dan trimester pertama kehamilan sudah terbukti secara kuat meningkatkan risiko neural tube defects (NTD) — cacat lahir serius yang memengaruhi otak dan tulang belakang janin, termasuk spina bifida dan anensefali. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan seluruh perempuan yang berencana hamil untuk mengonsumsi 400 mikrogram (µg) asam folat setiap hari, dimulai saat mereka berencana hamil hingga 12 minggu usia kehamilan (WHO, 2017, sebagaimana dikutip dalam Crider et al., 2022).
Namun, rekomendasi standar ini mengasumsikan sesuatu yang tidak selalu berlaku pada semua orang: bahwa tubuh mampu mengubah asam folat sintetis menjadi bentuk aktif yang siap digunakan oleh sel.
Masalah dengan Asam Folat Konvensional
Asam folat yang kita temukan di suplemen vitamin dan makanan yang difortifikasi bukanlah folat dalam bentuk aktifnya. Asam folat adalah bentuk teroksidasi, sintetis, dan tidak aktif secara biologis. Agar bisa digunakan oleh sel tubuh, asam folat harus melewati serangkaian reaksi enzimatik di hati — terutama oleh enzim yang disebut methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) — untuk diubah menjadi bentuk aktifnya: 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) (Ferrazzi et al., 2020).
Di sinilah muncul dua permasalahan utama.
Pertama: Polimorfisme genetik MTHFR. Varian genetik C677T pada gen MTHFR adalah salah satu polimorfisme paling umum di populasi manusia. Individu yang membawa satu salinan varian ini (heterozigot) mengalami penurunan aktivitas enzim MTHFR sekitar 30–50%, sedangkan mereka yang membawa dua salinan (homozigot) dapat kehilangan lebih dari 70% aktivitas enzimnya (McNulty et al., 2019). Artinya, sebagian perempuan yang mengonsumsi asam folat konvensional hanya mampu mengonversi sebagian kecilnya menjadi folat aktif. Supplementasi asam folat pada kelompok ini menjadi tidak optimal, padahal merekalah yang justru paling membutuhkan kadar folat aktif yang cukup selama kehamilan.
Kedua: Akumulasi asam folat tak termetabolisasi (unmetabolized folic acid/UMFA). Ketika asupan asam folat melebihi kapasitas konversi hepatik, asam folat sintetis beredar bebas dalam darah tanpa diubah menjadi bentuk aktif — kondisi yang disebut UMFA. Sebuah kajian yang diterbitkan di Nutrients mengungkapkan kekhawatiran bahwa UMFA dapat menghambat aktivitas enzim MTHFR itu sendiri, mengganggu keseimbangan metabolisme satu-karbon (one-carbon metabolism), dan berpotensi meningkatkan risiko diabetes melitus gestasional (Williamson et al., 2022). Selain itu, asam folat dosis tinggi diketahui dapat menyembunyikan gejala defisiensi vitamin B12 — risiko yang tidak dimiliki oleh folat aktif (Skavinska et al., 2025).
Mengenal Quatrefolic: Generasi Ketiga Folat Aktif
Quatrefolic adalah nama dagang untuk senyawa glucosamine (6S)-5-methyltetrahydrofolate, atau disingkat glucosamine 5-MTHF. Ini adalah garam glukosamin dari stereoisomer (6S) dari 5-MTHF — bentuk yang identik secara kimiawi dengan folat aktif yang secara alami bersirkulasi dalam darah manusia.
Dibandingkan dengan generasi sebelumnya — seperti Metafolin (garam kalsium dari L-5-MTHF) — formulasi glukosamin pada Quatrefolic memberikan kelarutan dalam air (water solubility) dan stabilitas yang lebih baik, sehingga lebih mudah diserap oleh saluran cerna. Yang terpenting, karena Quatrefolic sudah berada dalam bentuk aktif, ia tidak memerlukan konversi enzimatik apa pun untuk dapat langsung digunakan oleh sel ibu maupun janin.
Miraglia dan Dehay (2022) dalam ulasannya di Alternative Therapies in Health and Medicine menyebutkan bahwa supplementasi (6S)5-MTHF selama kehamilan lebih diutamakan dibandingkan asam folat konvensional karena kemampuannya melewati hambatan metabolisme yang berkaitan dengan polimorfisme enzim. Formulasi ini juga mengatasi kekhawatiran akan efek merugikan dari UMFA yang dapat muncul saat pemberian asam folat dalam dosis suprafisiologis.
Bagaimana Quatrefolic Bekerja dalam Tubuh
Begitu masuk ke dalam tubuh, Quatrefolic langsung memasuki siklus folat tanpa hambatan enzimatik. Berikut mekanisme kerjanya yang relevan dalam konteks kehamilan:
1. Memasuki siklus metabolisme satu-karbon secara langsung. 5-MTHF adalah donor gugus metil dalam reaksi penting yang dikatalisasi oleh enzim methionine synthase, yang mengubah homosistein menjadi metionin. Metionin selanjutnya menjadi bahan baku untuk S-adenosylmethionine (SAM) — sumber gugus metil untuk ratusan reaksi metilasi DNA dan protein dalam sel (Skavinska et al., 2025).
2. Menekan kadar homosistein. Ini adalah salah satu manfaat terpenting. Kadar homosistein yang tinggi dalam darah (hiperhomosisteinemia) telah dikaitkan secara kuat dengan berbagai komplikasi kehamilan serius, termasuk keguguran berulang, preeklampsia, kelahiran prematur, solusio plasenta, pertumbuhan janin terhambat (fetal growth restriction/FGR), dan bahkan diabetes gestasional (Dai et al., 2021). Dengan mengoptimalkan konversi homosistein menjadi metionin, Quatrefolic membantu menjaga kadar homosistein dalam batas aman selama kehamilan.
3. Melewati sawar darah-otak (blood-brain barrier). Berbeda dengan asam folat konvensional, 5-MTHF mampu menembus sawar darah-otak secara efisien. Ini memiliki implikasi langsung terhadap perkembangan sistem saraf pusat janin, termasuk pembentukan tabung saraf dan perkembangan otak (Skavinska et al., 2025).
4. Mendukung metilasi epigenetik plasenta. Plasenta bukan sekadar organ penghubung; ia adalah organ yang secara aktif memprogram perkembangan janin melalui mekanisme epigenetik. Kajian oleh Nema et al. (2022) menekankan bahwa metabolit satu-karbon — terutama folat dan vitamin B12 — sangat esensial bagi metilasi DNA plasenta dan ekspresi gen yang mengatur pertumbuhan serta perkembangan janin. Gangguan pada jalur metabolisme ini dapat mengakibatkan perubahan epigenetik yang berpengaruh tidak hanya pada kehamilan saat ini, tetapi juga pada kesehatan jangka panjang anak.
Manfaat Quatrefolic untuk Luaran Ibu dan Janin
Pencegahan Cacat Tabung Saraf (Neural Tube Defects/NTD)
Manfaat folat dalam pencegahan NTD sudah tidak diragukan lagi. Tinjauan berbasis bukti oleh Samaniego-Vaesken et al. (2024) yang diterbitkan di jurnal Nutrients mengonfirmasi peran krusial folat dalam pencegahan NTD, seraya menekankan bahwa 5-MTHF memiliki potensi sebagai alternatif yang efektif — terutama pada individu yang kemampuan konversi asam folatnya terganggu oleh polimorfisme genetik. Karena Quatrefolic sudah berada dalam bentuk aktif, ia dapat langsung dimanfaatkan tanpa bergantung pada kapasitas enzim MTHFR yang bervariasi antar individu.
Pada perempuan dengan polimorfisme MTHFR C677T — kelompok yang justru memiliki risiko lebih tinggi melahirkan bayi dengan NTD — penggunaan folat aktif seperti Quatrefolic memberikan perlindungan yang secara teoritis lebih andal dibandingkan asam folat konvensional.
Mengurangi Risiko Komplikasi Kehamilan Akibat Hiperhomosisteinemia
Sebuah tinjauan komprehensif oleh Dai et al. (2021) yang diterbitkan dalam BioMed Research International merangkum bukti bahwa hiperhomosisteinemia berhubungan erat dengan spektrum komplikasi kehamilan yang luas: keguguran berulang, preeklampsia, kelahiran prematur, solusio plasenta, dan pertumbuhan janin terhambat. Kadar homosistein yang tinggi diketahui menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah, meningkatkan stres oksidatif, dan memicu apoptosis sel trofoblas — sel-sel yang membentuk plasenta.
Dengan mengoptimalkan jalur remetilasi homosistein menjadi metionin — yang membutuhkan 5-MTHF sebagai kofaktor esensial — Quatrefolic membantu menjaga homeostasis vaskular yang kritis bagi kehamilan yang sehat.
Meningkatkan Kadar Folat Plasma dan Eritrosit
Meta-analisis terbaru oleh Xie et al. (2025) yang mencakup 11 randomized controlled trials (RCT) dan diterbitkan dalam jurnal Medicine menemukan bahwa supplementasi folat aktif secara signifikan meningkatkan kadar folat plasma (p = 0,04) dan folat eritrosit (p = 0,01) dibandingkan asam folat konvensional. Kadar folat eritrosit mencerminkan status folat jangka panjang selama sekitar empat bulan terakhir, sehingga peningkatan indikator ini menunjukkan perbaikan status folat yang bermakna dan berkelanjutan pada ibu hamil dan perempuan usia subur.
Lebih jauh, meta-analisis yang sama menemukan bahwa supplementasi folat aktif secara bermakna menurunkan kadar UMFA dalam sirkulasi (p < 0,0001) — sebuah keunggulan yang penting mengingat kekhawatiran terhadap UMFA pada asam folat dosis tinggi.
Meningkatkan Angka Kehamilan dan Mengurangi Luaran Buruk
Temuan yang mungkin paling menarik perhatian klinis dari meta-analisis Xie et al. (2025) adalah bahwa pada perempuan dengan riwayat luaran kehamilan buruk (adverse pregnancy outcomes), supplementasi folat aktif secara signifikan meningkatkan angka kehamilan berikutnya (p = 0,0005) dan menurunkan kejadian luaran kehamilan buruk (p = 0,0003). Ini memberikan sinyal yang kuat — meski masih memerlukan konfirmasi dari penelitian RCT skala besar berkualitas tinggi — bahwa folat aktif mungkin memberikan manfaat klinis yang melampaui sekadar pencegahan NTD.
Mendukung Perkembangan Otak dan Sistem Saraf Janin
Kajian dari Skavinska et al. (2025) dalam Nutrition Reviews menegaskan bahwa 5-MTHF secara efisien menembus sawar darah-otak dan mendukung perkembangan otak janin dan neonatus. Folat aktif diperlukan tidak hanya untuk pembentukan tabung saraf di minggu-minggu awal kehidupan embrio, tetapi juga untuk sinaptogenesis, mielinisasi, dan perkembangan neurokognitif sepanjang masa janin dan bayi baru lahir.
Quatrefolic vs. Asam Folat Konvensional: Sebuah Perbandingan
| Aspek | Asam Folat Konvensional | Quatrefolic (5-MTHF Glukosamin) |
|---|---|---|
| Bentuk | Sintetis, teroksidasi | Aktif, identik dengan folat alami |
| Perlu konversi hepatik | Ya (multi-tahap) | Tidak |
| Terpengaruh polimorfisme MTHFR | Ya | Tidak |
| Risiko akumulasi UMFA | Ada pada dosis tinggi | Tidak ada |
| Penyembunyian defisiensi B12 | Risiko pada dosis tinggi | Risiko minimal |
| Kemampuan melewati sawar darah-otak | Terbatas | Efisien |
| Bioavailabilitas | Bergantung pada kapasitas hepatik | Langsung tersedia |
Siapa yang Paling Diuntungkan dari Quatrefolic?
Meskipun semua ibu hamil berpotensi mendapatkan manfaat dari folat aktif, kelompok berikut ini secara khusus diperkirakan mendapat keuntungan terbesar:
Perempuan dengan polimorfisme MTHFR C677T atau A1298C — kelompok yang kapasitas konversi folat aktifnya terganggu. Perempuan dengan riwayat komplikasi kehamilan sebelumnya yang berhubungan dengan hiperhomosisteinemia, seperti keguguran berulang atau preeklampsia. Perempuan yang mengonsumsi obat-obatan yang mengganggu metabolisme folat, seperti metotreksat, fenitoin, atau sulfasalazin. Perempuan dengan gangguan absorpsi usus atau kondisi yang mempengaruhi fungsi hati. Perempuan yang menerima suplementasi folat dosis tinggi dan berisiko mengalami UMFA.
Studi perbandingan bentuk folat oleh Skavinska et al. (2025) menyimpulkan bahwa untuk kasus personal atau risiko tinggi, 5-MTHF harus menjadi pilihan utama, idealnya dikombinasikan dengan suplementasi vitamin B12 — karena keduanya saling berkaitan dalam jalur remetilasi homosistein.
Posisi dalam Praktik Klinis dan Keterbatasan Bukti
Penting untuk dicatat bahwa meskipun bukti praklinis dan farmakologis sangat mendukung keunggulan 5-MTHF — termasuk Quatrefolic — dibandingkan asam folat konvensional, terdapat keterbatasan ilmiah yang perlu dipahami dengan jujur.
Samaniego-Vaesken et al. (2024) dalam tinjauan berbasis bukti di Nutrients menegaskan bahwa asam folat sintetis tetap menjadi satu-satunya bentuk folat yang efficacious-nya telah terbukti dalam uji klinis acak berskala besar untuk pencegahan NTD. Uji klinis setara untuk 5-MTHF dalam pencegahan NTD masih kurang — sebagian karena alasan historis dan tantangan dalam desain penelitian. Xie et al. (2025) pun mengakui bahwa penelitian lebih lanjut dengan kualitas metodologi yang lebih tinggi dan durasi yang lebih panjang masih diperlukan untuk validasi yang lebih kuat.
Ferrazzi et al. (2020) menyimpulkan bahwa 5-MTHF tidak memerlukan aktivasi, sehingga langsung tersedia bagi ibu dan janin — dan tidak berakumulasi dalam darah seperti halnya asam folat pada kondisi konversi hepatik yang terganggu. Namun, keputusan klinis untuk mengganti asam folat konvensional dengan Quatrefolic sebaiknya didasarkan pada pertimbangan individual, riwayat kehamilan, dan profil genetik pasien, bukan sebagai penggantian massal.
Di Indonesia, kebijakan suplementasi folat untuk ibu hamil dalam program Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) masih berbasis asam folat konvensional. Quatrefolic dan produk-produk 5-MTHF lainnya umumnya tersedia sebagai suplemen berbayar di apotek dan fasilitas kesehatan swasta, sehingga aksesibilitasnya masih terbatas bagi sebagian besar ibu hamil di Indonesia.
Kesimpulan
Quatrefolic mewakili kemajuan ilmiah yang nyata dalam bidang nutrisi perinatal. Sebagai bentuk aktif folat yang langsung dapat digunakan oleh sel — tanpa bergantung pada kapasitas enzimatik yang berbeda-beda antar individu — ia menawarkan profil farmakologis yang lebih konsisten dan aman dibandingkan asam folat konvensional, terutama pada kelompok dengan polimorfisme MTHFR atau riwayat komplikasi kehamilan.
Bukti ilmiah yang berkembang menunjukkan manfaatnya dalam meningkatkan status folat maternal, menekan kadar homosistein, mendukung perkembangan plasenta dan otak janin, serta berpotensi mengurangi risiko luaran kehamilan yang buruk. Meski demikian, uji klinis skala besar yang secara spesifik menilai efektivitas Quatrefolic dalam pencegahan NTD dan luaran kehamilan primer masih dibutuhkan untuk memperkuat posisinya dalam rekomendasi klinis global maupun nasional.
Bagi para klinisi, memahami perbedaan antara berbagai bentuk folat dan mengidentifikasi pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari folat aktif adalah langkah penting dalam memberikan perawatan antenatal yang dipersonalisasi dan berbasis bukti.
Artikel ini disusun untuk tujuan edukasi dan informasi kesehatan. Konsultasikan selalu dengan dokter atau tenaga kesehatan Anda sebelum memulai atau mengubah regimen suplementasi selama kehamilan.
Daftar Referensi
Dai, C., Fei, Y., Li, J., Shi, Y., & Yang, X. (2021). A novel review of homocysteine and pregnancy complications. BioMed Research International, 2021, 6652231. https://doi.org/10.1155/2021/6652231
Ferrazzi, E., Tiso, G., & Di Martino, D. (2020). Folic acid versus 5-methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, 253, 312–319. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.012
McNulty, H., Ward, M., Hoey, L., Hughes, C. F., & Pentieva, K. (2019). Addressing optimal folate and related B-vitamin status through the lifecycle: Health impacts and challenges. Proceedings of the Nutrition Society, 78(3), 449–462. https://doi.org/10.1017/S0029665119000661
Miraglia, N., & Dehay, E. (2022). Folate supplementation in fertility and pregnancy: The advantages of (6S)5-methyltetrahydrofolate. Alternative Therapies in Health and Medicine, 28(4), 12–17.
Nema, J., Joshi, N., Sundrani, D., & Joshi, S. (2022). Influence of maternal one carbon metabolites on placental programming and long term health. Placenta, 125, 20–28. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.02.022
Samaniego-Vaesken, M. L., Morais-Moreno, C., Carretero-Krug, A., Puga, A. M., Montero-Bravo, A. M., Partearroyo, T., & Varela-Moreiras, G. (2024). Supplementation with folic acid or 5-methyltetrahydrofolate and prevention of neural tube defects: An evidence-based narrative review. Nutrients, 16(18), 3154. https://doi.org/10.3390/nu16183154
Skavinska, O., Rossokha, Z., Stefanyshyn, V., Hrebeniuk, O., Fishchuk, L., Quadros, E. V., & Gorovenko, N. (2025). Comparative analysis of treatment with folate forms in clinical practice. Nutrition Reviews. https://doi.org/10.1093/nutrit/nuaf216
Williamson, J. M., Arthurs, A. L., Smith, M. D., Roberts, C. T., & Jankovic-Karasoulos, T. (2022). High folate, perturbed one-carbon metabolism and gestational diabetes mellitus. Nutrients, 14(19), 3930. https://doi.org/10.3390/nu14193930
Xie, M., Qing, X., Huang, H., & Zhang, J. (2025). The effectiveness and safety of the active form of folate on biochemical parameters in women of childbearing age: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 104(50), e46564. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000046564
Bhyllabus l'énigme 
Tinggalkan komentar