Bayangkan seorang pasien TBC yang sudah dua kali gagal pengobatan di sebuah puskesmas di Kupang. Dahaknya sudah dikirim ke laboratorium, tetapi hasil biakan butuh waktu berminggu-minggu. Dokter perlu memutuskan obat apa yang layak diberikan sekarang. Sebagian jawabannya ternyata bisa dibaca dari genom bakteri penyebab penyakit itu. (Kasus di atas fiktif, dibuat sebagai ilustrasi.)
Pada awal 2026, WHO menerbitkan edisi ketiga Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance. Katalog ini adalah daftar referensi global yang menghubungkan perubahan genetik pada kuman TBC dengan resistensi obat yang diukur di laboratorium. Isinya teknis, tetapi arah pemikirannya penting bagi siapa pun yang bekerja dengan TBC, mulai dari klinisi, petugas laboratorium, hingga pengelola program.
Mengapa resistensi TBC sulit dibaca
Menurut data WHO yang dikutip katalog, sekitar 10,7 juta orang jatuh sakit karena TBC pada 2024, dan 1,23 juta di antaranya meninggal. Resistensi obat memperumit keadaan. Pada tahun yang sama, baru 164.545 orang (42 persen) dengan TBC resisten rifampisin yang memulai pengobatan. Pengujian resistensi terhadap fluorokuinolon juga belum merata: sekitar 58 persen penderita TBC resisten rifampisin yang diuji untuk obat ini.
Resistensi pada Mycobacterium tuberculosis terutama terjadi karena perubahan pada kromosom bakteri, bukan karena gen yang berpindah antarbakteri. Untuk rifampisin, isoniazid, dan fluorokuinolon, peta mutasinya sudah cukup jelas dan menjadi dasar banyak uji molekuler yang tersedia saat ini. Untuk obat yang lebih baru atau yang dipakai ulang, seperti bedaquilin, sikloserin, linezolid, delamanid, dan pretomanid, mekanismenya masih kurang dipetakan. Mutasi yang diketahui pun belum tentu menangkap semua jalur resistensi. Karena itu, uji fenotipik (biakan yang menguji apakah kuman tumbuh pada kadar obat tertentu) tetap menjadi rujukan utama.
Dari genom ke angka: cara katalog dibangun
Edisi ketiga memakai data dari lebih dari 71.000 isolat M. tuberculosis complex yang berasal dari lebih dari 75 negara. Setiap isolat punya dua jenis informasi yang berpasangan: urutan genomnya (whole-genome sequencing) dan hasil uji kepekaan obat fenotipik. Semua genom diproses dengan pipa bioinformatika yang sama, memakai platform Illumina dan genom acuan H37Rv, sehingga data dari laboratorium yang berbeda bisa dibandingkan.
Mutasi hanya dimasukkan ke analisis jika frekuensi alelnya minimal 75 persen dan skor kualitas minimal 1000. Mutasi yang muncul baik pada isolat resisten maupun rentan dianggap netral dan disingkirkan. Mutasi yang tersisa lalu dinilai seberapa kuat hubungannya dengan resistensi, memakai rasio odds, positive predictive value (PPV), dan interval kepercayaan 95 persen. Hasil akhirnya dibagi ke dalam lima grup bukti.
Lima grup bukti
| Grup | Label dalam katalog | Makna praktis |
|---|---|---|
| 1 | Assoc w R (terkait resistensi) | Penanda resistensi pada konsentrasi kritis WHO |
| 2 | Assoc w R–interim | Penanda resistensi, tetapi bukti masih bersifat sementara |
| 3 | Uncertain significance | Signifikansinya belum pasti; dapat naik grup jika ada bukti tambahan |
| 4 | Not assoc w R–interim | Bukan penanda resistensi, dengan bukti sementara |
| 5 | Not assoc w R | Bukan penanda resistensi |
Grup 1 dan 2 dibaca sebagai penanda resistensi yang bermakna secara klinis. Grup 4 dan 5 bukan penanda resistensi. Grup 3 menandakan ketidakpastian, bukan kepastian kebalikannya.
Daftar mutasi saja tidak cukup
Penulis katalog menekankan bahwa Daftar Mutasi Bertingkat (Graded Mutation List) tidak boleh dipakai sendirian. Ada tiga langkah interpretasi yang harus dijalankan berurutan:
- Periksa apakah mutasi tercantum dalam daftar. Jika tidak, terapkan aturan tambahan. Mutasi senyap (silent) umumnya tidak menyebabkan resistensi. Mutasi hilang fungsi (loss of function, LoF) pada gen tertentu dianggap penanda, misalnya pada katG untuk isoniazid dan pncA untuk pirazinamid.
- Periksa epistasis, yaitu mutasi lain yang bisa mengubah efek mutasi utama. Contohnya, mutasi katG yang semula berada di grup 3 bisa naik ke grup 2 jika ada mutasi kompensasi pada promoter ahpC dan keduanya terkait dalam satu strain. Aturan ini tidak diterapkan jika isolat sudah resisten isoniazid tingkat tinggi karena mutasi lain.
- Tentukan tingkat resistensinya. Pada fluorokuinolon, misalnya, mutasi gyrA tertentu menandakan resistensi tingkat tinggi terhadap moksifloksasin, sedangkan mutasi lain hanya menandakan resistensi tingkat rendah.
Contoh lain menunjukkan betapa konteks penting. Mutasi senyap pada pncA dapat berfungsi sebagai penanda filogenetik untuk M. canettii. Jika spesies ini teridentifikasi, isolat dilaporkan resisten terhadap pirazinamid dan pretomanid sesuai aturan tambahan dalam katalog. Dengan kata lain, satu nukleotida bisa berarti sesuatu yang sama sekali berbeda tergantung pada konteks genomnya.
Apa yang berubah dari edisi kedua
Edisi ketiga memperluas data, memperbaiki metode, dan menambah tanya jawab praktis untuk pertama kalinya. Tabel di bawah ini membandingkan proporsi resistensi pada dataset yang hanya memuat metode direkomendasikan WHO, dalam persen:
| Obat | Edisi kedua | Edisi ketiga |
|---|---|---|
| Rifampisin | 32,6 | 32,9 |
| Isoniazid | 38,5 | 35,7 |
| Etambutol | 19,8 | 17,9 |
| Pirazinamid | 19,1 | 16,9 |
| Levofloksasin | 22,0 | 20,0 |
| Bedaquilin | 41,7 | 35,9 |
| Amikasin | 12,5 | 11,1 |
Sumber: Tabel 2 katalog WHO edisi ketiga, dataset WHO. Angka dataset lengkap (ALL) berbeda karena memasukkan metode yang belum ditinjau WHO.
Penurunan angka pada tabel ini jangan langsung dibaca sebagai tren nasional atau global. Komposisi data ikut berubah dari satu edisi ke edisi berikutnya, sehingga perbandingan antaredisi perlu dilakukan dengan hati-hati.
Seberapa dapat dipercaya?
Untuk rifampisin, kombinasi grup 1 dan 2 memiliki sensitivitas sekitar 92 persen dan spesifisitas sekitar 97 persen dalam dataset yang sama. Angka ini menggambarkan seberapa baik katalog mengenali resistensi pada data yang menjadi dasarnya. Penulis sendiri mengingatkan bahwa angka ini belum menggambarkan performa maksimal di klinik.
Ada beberapa alasan kehati-hatian. Pertama, penilaian dilakukan pada data yang sama dengan data pembentuk katalog, dan validasi independen masih dibutuhkan. Kedua, baku emas pDST sendiri tidak sempurna, terutama karena perbedaan konsentrasi kritis dan metode dari waktu ke waktu. Ketiga, mutasi yang jarang dan obat dengan data fenotipik terbatas tetap menyimpan ketidakpastian yang besar.
Relevansi untuk layanan di Indonesia
Tes cepat molekuler yang beredar di Indonesia umumnya dirancang untuk mendeteksi resistensi rifampisin. Untuk obat lain, seperti fluorokuinolon, bedaquilin, atau linezolid, katalog ini lebih relevan bagi laboratorium rujukan yang sudah melakukan sekuensing atau uji fenotipik berkualitas. Di tingkat layanan, pembacaan hasil genotipik tetap harus mengikuti penjaminan mutu laboratorium dan pedoman tata laksana nasional. Katalog ini bukan alat pengambil keputusan klinis yang berdiri sendiri.
Penutup
Nilai utama katalog ini bukan pada daftar mutasinya saja. Yang lebih penting adalah cara berpikirnya: sebuah mutasi tidak dibaca sebagai vonis, melainkan sebagai bukti yang kekuatannya perlu ditimbang, dengan konteks genom dan kualitas laboratorium sebagai bagian dari penilaian. Bagi dunia kesehatan Indonesia, pendekatan ini sejalan dengan kebutuhan memperkuat deteksi resistensi tanpa menunggu semua jawaban tersedia.
Sumber
- WHO. Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance, third edition. Geneva: World Health Organization; 2026.
- WHO. Portal sekuensing TB WHO (disebut dalam katalog sebagai sumber pengajuan data).
Catatan: ulasan ini disusun dari naskah utama katalog. Lampiran web (Web Annex A, B, dan C) tidak dibaca rinci. Tulisan ini bersifat informasi umum dan tidak menggantikan pedoman klinis atau laboratorium yang berlaku.
Tinggalkan Balasan